Caracterização funcional do miR-184 na próstata de ratos submetidos a má-nutrição materna. Potencial participação na origem desenvolvimentista do câncer de próstata. - Mattos, Renato [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2025)
A abordagem DOHaD (Origem Desenvolvimentista da Saúde e da Doença) busca estabelecer a correlação entre a incidência de doenças na vida adulta e no envelhecimento com os eventos ocorridos durante o início do desenvolvimento. Um de seus modelos mais utilizados para estudos de DOHaD é a submissão de roedores à restrição proteica materna (RPM). Estudos experimentais demonstram que essa condição é responsável por inibir o desenvolvimento da próstata e aumentar a incidência de câncer de próstata (CaP) com o envelhecimento. Uma das principais consequências desses eventos são as alterações epigenéticas que acompanham a prole ao longo da vida, como os RNAs não codificantes e os microRNAs. Atualmente, nosso grupo de pesquisa dedica-se a compreender, de maneira global, os mecanismos moleculares e epigenéticos alterados na próstata de animais submetidos à RPM. Com base nos dados de sequenciamento transcriptômico e de small RNA sequencing, foi possível identificar miRNAs diferencialmente expressos (DE) na próstata ventral (PV) de animais submetidos à RPM. Dentre os miRNAs identificados, o miR-184 foi selecionado para validação e caracterização funcional em células prostáticas devido à sua relevância potencial. Os alvos preditos do miR-184 revelaram enriquecimento em vias relacionadas ao processamento de proteínas, sistema imune, metabolismo energético, crescimento celular e resposta hormonal. Além disso, os alvos regulados pelo miR-184 e expressos na PV estavam associados a processos cruciais, como a estabilidade do citoesqueleto e transporte intracelular, desenvolvimento prostático e sinalização hormonal, além de adesão celular e remodelação do citoesqueleto. Alterações genéticas, como amplificações e deleções nesses alvos, também foram observadas, indicando sua relevância potencial no contexto de alterações programadas pela RPM. Esses resultados indicam que períodos críticos do desenvolvimento, como a má nutrição materna, programam alterações epigenéticas e celulares de longo prazo. A desregulação precoce de genes essenciais, modulada pelo miR-184, pode contribuir para a formação de um microambiente prostático vulnerável, favorecendo desordens teciduais e o desenvolvimento de câncer de próstata na vida adulta.

The DOHaD (Developmental Origins of Health and Disease) approach seeks to establish a correlation between the incidence of diseases in adulthood and aging with events that occurred during early development. One of the most widely used models for DOHaD studies is the submission of rodents to maternal protein restriction (MPR). Experimental studies demonstrate that this condition is responsible for inhibiting prostate development and increasing the incidence of prostate cancer (PCa) with aging. One of the main consequences of these events are the epigenetic alterations that accompany the offspring throughout life, such as non-coding RNAs and microRNAs. Currently, our research group is dedicated to understanding, in a global way, the molecular and epigenetic mechanisms altered in the prostate of animals subjected to MPR. Based on transcriptomic sequencing and small RNA sequencing data, it was possible to identify differentially expressed (DE) miRNAs in the ventral prostate (VP) of animals subjected to maternal protein restriction (MPR). Among the identified miRNAs, miR-184 was selected for validation and functional characterization in prostate cells due to its potential relevance. The predicted targets of miR-184 revealed enrichment in pathways related to protein processing, immune system, energy metabolism, cell growth and hormonal response. Furthermore, the targets expressed in PV were associated with crucial processes, such as cytoskeletal stability and intracellular transport, prostate development and hormonal signaling, as well as cell adhesion and cytoskeletal remodeling. Genetic alterations, such as amplifications and deletions in these targets, were also observed, indicating their potential relevance in the context of changes programmed by MPR. These results indicate that critical periods of development, such as maternal malnutrition, program long-term epigenetic and cellular alterations. Early dysregulation of essential genes, modulated by miR-184, may contribute to the formation of a vulnerable prostate microenvironment, favoring tissue disorders and the development of prostate cancer in adulthood.

DOHaD（健康与疾病的发展起源）方法试图建立成年期和衰老期间疾病的发病率与早期发育期间发生的事件之间的相关性。 DOHaD 研究最广泛使用的模型之一是啮齿动物接受母体蛋白质限制 (MPR)。实验研究表明，这种情况会抑制前列腺发育，并随着年龄增长增加前列腺癌 (PCa) 的发病率。这些事件的主要后果之一是伴随后代一生的表观遗传变化，例如非编码RNA和微小RNA。目前，我们的研究小组致力于从整体上了解接受 RPM 治疗的动物前列腺发生改变的分子和表观遗传机制。根据转录组测序和小 RNA 测序数据，可以识别出接受 RPM 的动物腹侧前列腺 (PV) 中差异表达 (DE) 的 miRNA。在已鉴定的 miRNA 中，由于其潜在的相关性，选择 miR-184 进行前列腺细胞中的验证和功能表征。 miR-184 的预测靶标显示其在与蛋白质加工、免疫系统、能量代谢、细胞生长和激素反应相关的途径中富集。此外，由 miR-184 调控并在 PV 中表达的靶点与关键过程相关，例如细胞骨架稳定性和细胞内运输、前列腺发育和激素信号传导，以及细胞粘附和细胞骨架重塑。我们还观察到这些目标中的扩增和缺失等基因改变，表明它们在 RPM 编程改变的背景下具有潜在相关性。这些结果表明，发育的关键时期，例如母亲营养不良，会导致长期的表观遗传和细胞变化。受 miR-184 调控的必需基因早期失调可能导致脆弱的前列腺微环境的形成，从而导致成年期组织疾病和前列腺癌的发展。
Functional characterization of miR-184 in the prostate of rats subjected to maternal malnutrition. Potential participation in the developmental origin of prostate cancer.
母体营养不良大鼠前列腺中 miR-184 的功能特征。可能参与前列腺癌的发育起源.
Keywords: Câncer; Próstata; Epigenética; miRNA; DOHaD