Diversidade genética do gene HLA-B em populações com diferentes perfis de ancestralidade - Silva, Nayane dos Santos Brito [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2021)
O gene HLA-B é possivelmente o mais variável do genoma humano, com quase oito mil sequências diferentes descritas no banco de dados IPD-IMGT/HLA. Este gene codifica uma molécula fundamental para a apresentação do antígeno aos linfócitos T CD8 + e modulação das células NK. Embora largamente estudado, a maioria dos estudos avaliaram apenas éxons, geralmente negligenciando sequências intrônicas e regulatórias em um contexto populacional. Da mesma forma, muitos dos estudos utilizaram métodos que detectam apenas variantes conhecidas, provavelmente subestimando a variabilidade deste gene. Neste estudo utilizamos um método computacional adequado para avaliar a variabilidade genética do gene HLA-B completo (incluindo todos os éxons, íntrons e regiões regulatórias), a partir de dados de sequenciamento de nova geração em 3.648 amostras de 29 populações mundiais diferentes, em todos os níveis: SNPs, haplótipos, sequências completas e de proteínas codificadas. Foram detectados 610 sítios de variação ao longo do gene HLA-B. A diversidade nucleotídica foi alta nos éxons 1, 2 e 3, e também no íntron 1. A região entre o íntron 3 e o éxon 7 é a mais conservada, com baixa diversidade nucleotídica no éxon 4 e sem nenhuma variante no éxon 6. Detectamos 535 sequências completas do gene HLA-B e 191 sequências codificadoras (apenas éxons), as quais codificam 171 proteínas distintas. Nosso método computacional se mostrou eficaz na obtenção de genótipos e haplótipos acurados do gene HLA-B. A maioria dos SNPs são compartilhados entre todas as populações, enquanto o oposto é observado para os haplótipos e sequências de proteínas. No entanto, essas populações compartilham as mesmas regiões regulatórias. Além disso, a amostra brasileira introduziu novos alelos e aumentou a frequência de alelos raros que estavam presentes no 1000Genomes.

HLA-B is possibly the most variable gene in the human genome, with almost eight different sequences described in the IPD-IMGT/HLA database. This gene encodes a key molecule for the presentation of the antigen to CD8 + T lymphocytes and modulation of NK cells. Despite its widespread study, most population-based studies of the HLA-B gene mainly focused on exons, ignoring intronic and regulatory sequences. Likewise, many of the studies used methods that detect only known variants, probably underestimating the variability of this gene. In this study, we use an appropriate computational method to assess the genetic variability of the complete HLA-B gene (including all exons, introns, and regulatory regions), using new generation sequencing data in 3,648 samples from 29 different world populations, in all levels: SNPs, haplotypes, complete sequences and encoded proteins. We detected 610 sites of variation along the HLA-B gene. Nucleotide diversity was high in exons 1, 2 and 3, and also in intron 1. The region between intron 3 and exon 7 is the most conserved, with low nucleotide diversity in exon 4 and with no variant in exon 6. We detected 535 complete HLA-B gene sequences and 191 coding sequences (exons only), which encode 171 distinct proteins. Our computational method proved to be effective in obtaining accurate genotypes and haplotypes of the HLA-B gene. Most SNPs are shared among all populations, while haplotypes and protein sequences are not. However, these populations share the same regulatory regions. Furthermore, the Brazilian sample introduced new alleles and increased the frequency of rare alleles that were present in 1000Genomes.
Genetic diversity of the HLA-B gene in populations with different ancestry backgrounds.
Keywords: HLA-B; Variabilidade; NGS; Brasil; Populações mundiais; 1000Genomes; Variability