Influência da pectina de alto grau de metoxilação na obtenção de micropartículas de amido retrogradado/nanofibras de celulose como potencial estratégia para liberação colônica do 5-ASA no tratamento da doença inflamatória intestinal - Cardoso, Vinicius Martinho Borges [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2024)
A doença inflamatória intestinal (DII) é um termo generalizado para identificar doenças crônicas inflamatórias que acometem o trato gastrointestinal (TGI). O fármaco padrão utilizado no manejo farmacoterapêutico é o ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) ou mesalazina; entretanto, existem eventos adversos associados ao fármaco, como diarreia, dor de cabeça, náusea e vômito, os quais impactam diretamente na adesão do paciente ao tratamento farmacológico. Além disso, devido à rápida absorção do 5-ASA no TGI superior, concentrações reduzidas alcançam o órgão-alvo para terapia localizada. Nesse sentido, o objetivo desse trabalho foi desenvolver micropartículas colón-específicas e mucoadesivas para a liberação tópica do fármaco no cólon, utilizando polissacarídeos biodegradáveis pela microbiota colônica, como o amido retrogrado (AR) e a pectina (P). Nanofibras de celulose (NFC) foram adicionadas como reforço a fim de oferecer maior resistência ao sistema formado. A técnica de microencapsulação por spray-drying se mostrou uma ótima alternativa para obtenção de micropartículas esféricas, de tamanho entre 2 e 10 µm e com rendimento de processo atingindo 40 %, independente da concentração de NFC utilizada. O emprego de P de alto grau de metoxilação (GM) não influenciou o grau de cristalinidade do AR obtido por retrogradação, demonstrado pelo seu difratograma com os picos característicos do AR em 13 e 21° (2θ). Entretanto, os eventos exotérmicos de degradação do AR e da P nas curvas de DSC foram deslocados para temperaturas inferiores, indicando que a P de alto GM possui uma menor estabilidade térmica. Os resultados de eficiência de encapsulação (EE) e teor de encapsulação (TE) alcançaram valores próximos a 29 % e 15 mg de 5-ASA/100 mg de micropartículas, respectivamente. O ensaio de mucoadesão in vitro com discos de mucina revelou que os sistemas desenvolvidos são altamente mucoadesivos, com elevadas forças de mucoadesão, as quais foram de 4,73 N, 4,42 N e 3,97 N para as micropartículas contendo 10, 15 e 25% de NFC, respectivamente. Os resultados indicam que as micropartículas obtidas por spray-drying possuem forma aproximadamente esférica com tamanho médio de 10 µm e, apresentando superfície lisa (25% de NFC) ou porosa (10 e 15% de NFC) em função da concentração de NFC adicionada às micropartículas. As análises micromeríticas indicaram que o pó obtido possui fluxo errático, isto é, dificuldade de escoamento, o que se deve ao tamanho reduzido das partículas; porém, a presença de NFC não influenciou na fluxibilidade do pó (p>0,05). O teor de umidade residual variou entre 2,93 e 4,92%. Todas as micropartículas perderam a responsividade ao pH no ensaio de absorção de líquidos, por conta da utilização da pectina de alto grau de metoxilação. O aumento da concentração de NFC de 15 para 25 % em meio gástrico (pH 1,2) promoveu um aumento na absorção de líquidos de 344 para 544% (p<0,05). Isso pode ter sido causado pelo aumento de hidroxilas disponíveis para interação com o meio, corroborando com os ensaios de dissolução in vitro, onde a amostra com menor concentração de NFC (NFC10) ofereceu maior controle das taxas de liberação em meio estomacal (pH 1,2), liberando apenas 34 % de 5-ASA após 120 min, contra 63% e 57% para as amostras NFC15 e NFC25, respectivamente. Os resultados obtidos neste estudo oferecem uma base sólida para avanços significativos no tratamento da doença inflamatória intestinal (DII).

Inflammatory bowel disease (IBD) is a generalized term used to identify chronic inflammatory diseases that affect the gastrointestinal tract (GIT). The standard drug used in pharmacotherapeutic management is 5-aminosalicylic acid (5-ASA) or mesalazine; however, there are adverse events associated with the drug, such as diarrhea, headache, nausea, and vomiting, which directly impact patient adherence to pharmacological treatment. In addition, due to the rapid absorption of 5-ASA in the upper GIT, reduced concentrations reach the target organ for localized therapy. In this sense, the objective of this study was to develop colon-specific and mucoadhesive microparticles for topical drug delivery in the colon, using polysaccharides that are biodegradable by the colonic microbiota, such as retrograde starch (RS) and pectin (P). Cellulose nanofibers (CNF) were added as reinforcement to provide greater resistance to the system formed. The spray-drying microencapsulation technique proved to be an excellent alternative for obtaining spherical microparticles with sizes between 2 and 10 µm and with a process yield reaching 40%, regardless of the NFC concentration used. The use of high-methoxylated (GM) P did not influence the degree of crystallinity of the AR obtained by retrogradation, as demonstrated by its diffractogram with the characteristic AR peaks at 13 and 21° (2θ). However, the exothermic degradation events of AR and P in the DSC curves were shifted to lower temperatures, indicating that high-GM P has lower thermal stability. The encapsulation efficiency (EE) and encapsulation content (TE) results reached values close to 29% and 15 mg of 5-ASA/100 mg of microparticles, respectively. The in vitro mucoadhesion test with mucin discs revealed that the developed systems are highly mucoadhesive, with high mucoadhesion forces, which were 4.73 N, 4.42 N and 3.97 N for the microparticles containing 10, 15 and 25% NFC, respectively. The results indicate that the microparticles obtained by spray-drying have an approximately spherical shape with an average size of 10 µm and, presenting a smooth (25% NFC) or porous (10 and 15% NFC) surface depending on the NFC concentration added to the microparticles. The micromeritic analyses indicated that the powder obtained has erratic flow, i.e., difficulty in flowing, which is due to the small size of the particles; however, the presence of NFC did not influence the powder flowability (p>0.05). The residual moisture content varied between 2.93 and 4.92%. All microparticles lost pH responsiveness in the liquid absorption assay due to the use of high-methoxylated pectin. Increasing the NFC concentration from 15 to 25% in gastric medium (pH 1.2) promoted an increase in liquid absorption from 344 to 544% (p<0.05). This may have been caused by the increase in hydroxyls available for interaction with the medium, corroborating the in vitro dissolution assays, where the sample with the lowest NFC concentration (NFC10) offered greater control of release rates in stomach medium (pH 1.2), releasing only 34% of 5-ASA after 120 min, compared to 63% and 57% for samples NFC15 and NFC25, respectively. The results obtained in this study provide a solid basis for significant advances in the treatment of inflammatory bowel disease (IBD).
Influence of high methoxylation pectin on obtaining retrograded starch microparticles/cellulose nanofibers as a potential strategy for colonic release of 5-ASA in the treatment of inflammatory bowel disease
Keywords: doença inflamatória intestinal; pectina de alto grau de metoxilação; micropartículas cólon-específicas; inflammatory bowel disease; high methoxylation pectin; colon-specfic microparticles