Teses - Nanotecnologia Farmacêutica - FCFAR
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ItemTese de doutorado Avaliação do potencial de lipossomas para co-delivery de rapamicina e trans-resveratrol na terapia do câncer de mama(Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2022-01-28) Reis, Leidiana Rocha dos; Chorilli, Marlus; Silva, Viviane Aline Oliveira; Universidade Estadual Paulista (Unesp)Considerando os principais tipos de câncer diagnosticados com mais frequência está o câncer de mama, que afeta principalmente as mulheres. Foram estimados em 2020 no Brasil, 66.280 novas ocorrências de câncer de mama. A rapamicina (RAPA) é um fármaco que pode ser empregado na terapia do câncer de mama, como inibidor da rede de sinalização mecanística do mTOR membro da família da proteína quinase relacionada à fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), que é comumente desregulada no câncer de mama, especialmente em tumores ER-positivos. Apesar da efetividade, este fármaco é instável, possui baixa solubilidade aquosa, podendo promover resistência no tratamento mediante sua utilização. Uma estratégia a ser utilizada na tentativa de diminuir essa resistência ao tratamento é a associação com moléculas com potencial antitumoral que atuem de forma sinérgica com a RAPA, como o trans-resveratrol (RESV), que mantém a inibição da sinalização da proteína mTORC1, ao mesmo tempo que impede a regulação positiva da ativação de AKT e a autofagia, promovendo apoptose nas células cancerígenas. Embora o RES apresente bioatividade, sua biodisponibilidade é baixa. Desta forma, considerando as características de ambas as moléculas, a coencapsulação em sistemas nanoestruturados, como lipossomas, torna-se uma interessante ferramenta, pois, não há até o momento na literatura descrita a associação destas moléculas em sistemas nanoestruturados. Neste sentido, o objetivo deste trabalho foi desenvolver, caracterizar e avaliar o potencial in vitro de lipossomas contendo RAPA e RESV na terapia do câncer de mama. Utilizando a metodologia de homogeneização de alta pressão foi possível obter lipossomas acrescidos de RAPA e RESV, associados ou não, com diâmetro hidrodinâmico na faixa de 75-99 nm. Análises de NTA e microscopia eletrônica de transmissão sugerem tamanho aproximado de 135nm e 100nm, respetivamente, para as diferentes composições estudadas. A eficiência de encapsulação (EE%) das formulações obtidas foi de aproximadamente 63 a 76%. O índice de polidispersão das formulações foi menor que 0,250 e o potencial zeta na faixa de -15,40 a -18,66 mV. O método analítico desenvolvido possibilitou analisar simultaneamente a RAPA e o RESV, apresentando-se linear, seletivo, robusto e preciso. No ensaio de liberação in vitro, após 72h de ensaio, observou-se a liberação de 21,92 ± 1,87% e 30,99 ± 3,72% de RAPA e RESV, respectivamente, associado nos lipossomas. Os ensaios de viabilidade celular evidenciaram que a formulação de lipossomas vazios não apresentou citotoxicidade frente às células MCF7 e que os lipossomas contendo os fármacos co-encapsulados apresentaram citotoxicidade maior que para os fármacos livres. Os resultados de citometria de fluxo demonstraram a internalização de 34,2% de lipossomas nas células da linhagem MCF-7. Em conjunto, as abordagens desenvolvidas no presente estudo sugerem o potencial do sistema como terapia adjuvante no tratamento do câncer de mama. Ensaios in vivo serão necessários para melhor verificação da eficácia do sistema obtido.ItemTese de doutorado Nanopartículas de mesalazina com propriedades mucoadesivas incorporadas em micropartículas para a liberação colônica(Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2021-01-28) Robusti, Leda Maria Gorla; Gremiao, Maria Palmira Daflon; Universidade Estadual Paulista (Unesp)A mesalazina é um fármaco com solubilidade pH dependente que quando administrado por via oral, apresenta grandes desafios por ser instável frente às condições de variação de pH, conteúdo microbiológico e enzimático apresentadas pelo trato gastrointestinal. A MSL é um fármaco anti-inflamatório de primeira escolha no tratamento das doenças inflamatórias intestinal. A dose usual de mesalazina para o tratamento da recidiva e manutenção da remissão é muito elevada, uma vez que grande parte do fármaco é solubilizado e absorvido no estomago, prejudicando seu efeito local no lúmen intestinal. Neste trabalho, nanopartículas de MSL revestidas com quitosana e incorporadas em micropartículas poliméricas de goma gelana e amido resistente foram desenvolvidas para a liberação colônica e aplicação no tratamento de doenças inflamatórias intestinais. Modelagem computacional foi utilizada para o delineamento do sistema nanoestruturado para prever o comportamento de precipitação da MSL em diferentes valores de pH. Foram selecionados três valores de pH para a obtenção das nanossuspensões de MSL, pH1,5; pH4,0 e pH6,0, nos quais ocorre a precipitação de partículas com cargas superficiais positivas, praticamente nula e negativas, respectivamente. As nanopartículas foram avaliadas quanto ao tamanho (145,9nm a 936,7nm), PDI (0,47 a 0,58) e potencial zeta (8,5mV a -31,6mV). As NPs obtidas foram revestidas com QTS para agregar a habilidade mucoadesiva ao sistema. Os revestimentos das NPs com diferentes proporções de QTS e metodologias foram avaliados resultando em tamanhos que variaram de 169,37nm a 442,4nm e PDI de 0,42 a 0,81. A partir desses resultados, as partículas F3, obtida em valor de pH6,0 sem revestimento e F3cQ, com revestimento de QTS, foram escolhidas e avaliadas quanto a interação com a mucina. O resultado mostrou que ambas as formulações interagem com a mucina, sendo que a F3 mostrou maior afinadade em pH ácido e a F3cQ em pH que simula do meio entérico. As F3 e F3cQ foram incorporadas em uma dispersão polimérica de GG:AR para a obtenção de micropartículas (MPs). A eficiência de encapsulação variou de 22,15 e 25,4% e as micropartículas demonstraram elevada capacidade mucoadesiva em ensaio ex vivo. O perfil de dissolução in vitro da MLS a partir das MPs, contendo NPs encapsuladas, demonstraram controle das taxas de liberação, com porcentagens muito inferiores às NPs isoladas e do fármaco livre. Esse comportamento mostra a capacidade das MPs em controlar as taxas de liberação do fármaco a partir das NPs em meio ácido e entérico.ItemTese de doutorado Avaliação de sistemas lipidicos nanoestruturados utilizados como estratégia para melhorar as propriedades biofarmaceuticas do praziquantel no tratamento da esquistossomose(Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2014-02-11) Santos, Fernanda Kolenyak dos [UNESP]; Gremião, Maria Palmira Daflon [UNESP]; Universidade Estadual Paulista (Unesp)Schistosomiasis is an infection caused by an intravascular parasite Schistosoma. In Brazil is estimated at 2.5 million the number of people infected by the disease. Praziquantel (PZQ) is the only drug used for the treatment of schistosomiasis and is effective in all kinds of Schistosomes , but shows some features which limit their use, such as, low water solubility and low or erratic bioavailability . The solid lipid nanoparticles (SLNs) are colloidal systems which have been developed by combining the advantages of emulsions, liposomes and polymeric nanoparticles are composed of a matrix that is solid at room or body temperature. Despite the well-described SLNs have some characteristics that limit their use, such as, ease of expulsion of the drug during storage, and the amount of encapsulated drug in the matrix limited. To overcome these limitations, a new class of nanoparticles was developed, named nanostructured lipid carriers (NLCs), which are composed of a matrix containing a mixture of solid and liquid lipid. In This study we aimed to develop both systems as a strategy to improve the efficacy of PZQ. Systems have been developed employing the method of mixing in high shear rate and were characterized by average particle diameter, zeta potential, polydispersity index using photon correlation spectroscopy, encapsulation efficiency, differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetry analysis (TGA), x-ray diffraction, electron microscopy (SEM), nuclear magnetic resonance (NMR), infrared spectroscopy (IR). The safety profile was assessed through studies of cellular cytotoxicity, hemolysis of erythrocytes. The in vitro and in vivo activity of both systems (SLN and NLC) were evaluated. The results for all systems exhibited a diameter of 165 to 653nm , and the zeta between -21 to - 40mV and the polydispersity index was between 0.385 to 694 , the systems presented a high encapsulation efficiency between 83 % to 92 % , indicating that a ...ItemTese de doutorado Desenvolvimento e caracterização físico-química e biofarmacêutica de nano e microemulsões lipídicas de uso intravenoso contendo metildiidrojasmonato(Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2013-10-10) Silva, Gisela Bevilacqua Rolfsen Ferreira da [UNESP]; Oliveira, Anselmo Gomes de [UNESP]; Universidade Estadual Paulista (Unesp)The jasmonates are a new family of anti-cancer agents, natural and semi-synthetic, with proven efficacy against several tumor growth. These compounds exhibit a selective cytotoxic for tumor cells. Colloidal nanocarriers as micro (ME) and nanoemulsions (NE), provide drug release at the desired site of action while minimizing the side effects that often follow the use of conventional drugs. The methyl dihydro jasmonate (MJ) was added in order to obtain nanostructured systems with antineoplastic activity. Three phase diagrams were developed, one of them without drug, the second with drug and the third with MJ replacing the oil phase. Based on the phase diagrams 32 formulations were selected by varying the percentage of the oily phase (soya oil), of the surfactants (fatty acids salts, soya phosphatidylcholine and glycerol) and of the MJ. The formulations were analyzed by their physico-chemical characterization. With the technique of light scattering it was observed that the diameter of the droplets increased with the incorporation of the drug and with the increase of the MJ percentage. By increasing the surfactants percentage, the droplet diameter decreased in formulations without MJ and increased in formulations with the drug. With the oil phase increase the droplet diameter was reduced in formulations with and without MJ. The rheology evaluation syudied revealed that the flow behavior of the formulations ranged as newtonian, pseudoplastic, thixotropic, anti-thixotropic and reopetic. Based on the polarized light microscopy it was observed that the formulations, with and without MJ showed dark field with rare presence of Maltese cross. In the formulations where MJ was used as the oil phase, the presence of microscopic oil droplets was observed. The majority of the formulations exhibit characteristics of crystalline structures by X-ray diffraction. The SAXS curves show that, in the formulations without MJ, structural organization occurred when the oil phase was increased, the percentage of surfactants and the percentage of drug increased. A disruption has occurred when MJ was incorporated in the formulations. The zeta potential decreased in module when MJ was incorporated in the formulations and when the percentage of the drug increased. However, the zeta potential increased in module, in the formulations having MJ as the oil phase, as the percentage of oil phase and surfactant increased. In the in vitro release assay the ME and NE systems behaved as reservoirs delaying the release of MJ. Through the analysis of antitumor activity in vivo it can be observed that the percentage inhibition of tumor volume of MJ micellar solution exceeded the positive control, doxorubicin. As the concentration of MJ-ME increasing the percentage of tumor inhibition remained almost constant. The angiogenesis degree was lower for doxorubicin and micellar solution compared to the saline and the formulation without MJ. However, the groups treated with MJ-ME revealed a high degree of angiogenesis. The average weight of the tumors was higher in the groups treated with saline and with the formulation without MJ and lower for those treated with doxorubicin and MJ micellar solution. As for the groups treated with MJME there was reduction of the weight tumors as the MJ concentration increased on the ME. It was possible to obtain sustained release systems, micro and nanoemulsions, able to carry and direct the MJ in order to reach tumor cells allowing intravenous administration.