Avaliação do papel do H2S em modelo experimental de pré-eclampsia

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Data

2018-03-01

Autores

Possomato-Vieira, José Sérgio [UNESP]

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Editor

Universidade Estadual Paulista (Unesp)

Resumo

Durante a gestação, diversas adaptações fisiológicas ocorrem para suportar o feto em desenvolvimento. Em algumas mulheres, falhas nesses mecanismos podem causar desordens hipertensivas da gestação. A pré-eclâmpsia (PE) é uma desordem hipertensiva da gestação caracterizada por um de novo aumento na pressão arterial (> 140x90 mmHg), após a 20ª semana gestacional. É normalmente acompanhada de proteinúria e acomete 5-7% das gestantes. Atualmente é amplamente aceito que a fisiopatologia da PE envolve dois diferentes estágios: o primeiro, relacionado à má placentação e consequente isquemia/hipóxia placentária e liberação de fatores bioativos, e o segundo, relacionado à promoção de danos às células endoteliais. A disfunção endotelial é caracterizada por um aumento na liberação de substâncias vasoconstritoras, como a endotelina, e concomitante redução na liberação de substâncias vasodilatadoras, como o óxido nítrico (NO). Recentes estudos apontam para a importância do sulfeto de hidrogênio (H2S), uma molécula que apresenta diversas semelhanças com o NO, como a natureza gasosa e a produção por enzimas de localização endotelial. No sistema cardiovascular, o H2S exerce várias funções, como modulação da angiogênese e efeitos vasodilatadores, entretanto, poucos trabalhos avaliaram seu papel na hipertensão gestacional. Para a realização dos trabalhos, ratas Wistar prenhes foram utilizadas. Inicialmente a hipertensão gestacional foi induzida com o uso do inibidor da NO sintase (NOS), Nω-nitro-L-arginina-metil éster (L-NAME), e as ratas prenhes hipertensas foram tratadas com hidrossulfeto de sódio (NaHS), um doador exógeno de H2S. Nós mostramos que o NaHS exerce efeito anti-hipertensivo e melhora os parâmetros materno-fetais. O tratamento com NaHS ainda previne o aumento nos níveis de fms-like tirosina quinase-1 solúvel (sFlt-1) e do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF), que em excesso pode trazer danos à gestação. Esses efeitos benéficos parecem não ter relação com diminuições do estresse oxidativo, todavia, de forma interessante, nós mostramos que os níveis plasmáticos de NO aumentam em ratas prenhes hipertensas, após o tratamento com NaHS. Como o H2S parece interagir com a via do NO e nosso modelo inicial induz a hipertensão por meio da inibição da formação de NO, utilizamos um diferente modelo experimental para melhor esclarecer nossos achados. Nesse segundo modelo experimental, a hipertensão gestacional foi induzida pela injeção de acetato de desoxicorticosterona (DOCA) e consumo de solução salina 0,9%. O tratamento com NaHS também reduziu a pressão arterial em ratas prenhes hipertensas nesse modelo e melhorou o peso dos filhotes, o que foi seguido por um restabelecimento da eficiência placentária. Um aumento nos níveis de NO placentário parece contribuir para os efeitos do NaHS e pode parcialmente contribuir para o restabelecimento da eficiência placentária. Nós observamos um aumento do estresse oxidativo nas placentas de ratas prenhes hipertensas tratadas com NaHS e sugerimos que ele pode estar relacionado à aumentada atividade metabólica desse tecido. Não foram observadas diferenças nos níveis circulantes do fator sFlt-1 e o tratamento com NaHS diminuiu os níveis do fator de crescimento placentário (PlGF) e isso parece relacionar-se com a atividade pró-angiogênica do NaHS que pode inibir o característico aumento nos níveis de PlGF durante a gestação. Além disso, o tratamento com NaHS reverte a hiperreatividade à fenilefrina (PHE), observada em ratas prenhes hipertensas, e promove um relaxamento não mediado por NO na aorta torácica. Nossos achados sugerem que o NaHS parece atuar na região uteroplacentária, melhorando o suprimento nutricional para os filhotes. Isso pode decorrer da modulação na produção de fatores angiogênicos. Além do mais, os efeitos do NaHS podem estar relacionados ao aumento da biodisponibilidade do NO, o que parece não estar ligado à diminuição do estresse oxidativo, e podem ser dependentes de vias alternativas de formação de NO ou ativação da NOS. Por fim, ações diretas sobre a vasculatura também parecem contribuir para os efeitos benéficos observados com o tratamento com NaHS.
Throughout gestation, several physiological adaptations occur to support the growing fetus. In some women, fails in these mechanisms may cause gestational hypertensive disorders. Preeclampsia (PE) is a gestational hypertensive disorder characterized by a de novo increase in arterial blood pressure (> 140x90 mmHg) after the 20th gestational week. It is normally accompanied by proteinuria and affects 5-7% of pregnant women. It is currently accepted that the physiopathology of PE involves two different stages: the first one is related to a bad placentation process, consequent placental ischemia/hypoxia and release of bioactive factors; and the second stage is related to the occurrence of endothelial cell damage. Endothelial dysfunction is characterized by an increased release of vasoconstrictors substances, such as endothelin, and a concurrent reduction in the release of vasodilators substances, such as nitric oxide (NO). Recent studies point to the importance of hydrogen sulfide (H2S), a molecule that shows several similarities with NO, such as its gaseous nature and the enzymatic production in endothelium. In cardiovascular system, H2S exerts numerous functions, such as angiogenesis modulation and vasodilators effects, however only a few studies evaluated H2S role in gestational hypertension. For the accomplishment of the works, pregnant Wistar rats were used. Initially, gestational hypertension was induced with the use of NO synthase (NOS) inhibitor, Nω-nitro-L-arginina-metil éster (L-NAME) and hypertensive pregnant rats were treated with sodium hydrosulfide (NaHS), an exogenous donor of H2S. We showed that NaHS exerts antihypertensive effects and improves feto-maternal parameters. NaHS treatment also blunted the increases in soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1) and in vascular endothelial growth factor (VEGF), which in excess may lead to gestational damage. These beneficial effects seems to be unrelated to decreases in oxidative stress, however, we showed that NO plasmatic levels are increased in hypertensive pregnant rats treated with NaHS. Since H2S seems to interact with NO-pathway, and our first experimental model induces hypertension through the inhibition of NO formation, we used a different experimental model to better clarify our findings. In this second experimental model, hypertension was induced by injection of desoxycorticosterone acetate (DOCA) and 0.9% saline solution consumption. Treatment with NaHS also reduced arterial blood pressure in hypertensive pregnant rats in this experimental model and improved fetal weight, which was followed by a reestablishment in placental efficiency. We observed an increase in placental oxidative stress in hypertensive pregnant rats treated with NaHS and we suggest that this increase may be related with an increased metabolic activity in this tissue. We did not observe differences in circulating levels of sFlt-1 and, treatment with NaHS decreased placental growth factor (PlGF) levels, which seems to be related to the pro-angiogenic activity of NaHS that may inhibit the characteristic increases in PlGF levels during pregnancy. Also, treatment with NaHS reverts the hyperreactivity to phenylephrine (PHE) observed in hypertensive pregnant rats and exerts a non NO-mediated relaxation in thoracic aorta. Our findings suggest that NaHS seems to act in uteroplacental region, improving nutritional supply to the fetus and this may be related to the modulation of angiogenic factors. Moreover, the effects of NaHS may correlate to increases in the bioavailability of NO, which seems to not be linked with reductions in oxidative stress; and may depend on alternative pathways to NO formation or NOS activation. Finally, direct actions in vasculature may also contribute to the beneficial effects observed with NaHS treatment.

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Palavras-chave

DOCA, L-NAME, hipertensão gestacional, ratas, sulfeto de hidrogênio, gestational hypertension, hydrogen sulfide, rats

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