Efeito da injeção do composto 21 no bulbo rostroventrolateral de ratos com hipertensão Renovascular 2-Rins-1-Clipe
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Data
2021-12-15
Autores
Miura, Jessica Lumi Botêlho
Título da Revista
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Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Resumo
The rostral ventrolateral medulla (RVLM) is an important region in the regulation of sympathetic nerve activity and blood pressure regulation in rats with renovascular hypertension. Previous studies have demonstrated that intracerebroventricular infusion of angiotensin II type 2 (AT2) receptor non-peptide selective agonist, Coumpound 21 (C21), reduces mean arterial pressure (MAP) in the normotensive rats. It is known that blockade of subtype 1 angiotensin II (AT1) receptors in the RVLM of rats with renovascular hypertension (2-kidney-1-clip; 2K1C) promotes a decrease in mean arterial pressure of approximately 20 mmHg. In this study, we investigated whether the bilateral microinjection of C21 in the RVLM could promote cardiovascular changes in 2K1C rats and also the effects of bilateral microinjection of losartan associated with C21 in the RVLM in rats with 2K1C hypertension. Holtzman rats (initial weight: 150-180 g) with a silver clip around the left renal artery were used to induce 2K1C hypertension and sham rats (normotensive), which underwent the same procedure, but the silver clip was not inserted around the renal artery. In the first protocol, six weeks after insertion of the renal silver clip, stainless steel cannulas were implanted bilaterally in the RVLM and after 7 days, bilateral microinjections of C21 (100 µmol/200 nL) were performed in the RVLM to record the pulsatile arterial pressure (PAP), mean arterial pressure (MAP) and heart rate (HR) for 30 minutes with the animals in free movement. In the second protocol, six weeks after insertion of the renal silver clip, the animals were anesthetized for catheter insertion in the femoral vein and artery. After 24 hours, the animals were anesthetized with urethane (1.4 g/kg of body weight, intravenous) for bilateral microinjection of losartan (1 nmol/200 nL) and after 15 min, C21 (100 µmol/200 nL) in the RVLM. PAP, MAP and HR were recorded before and up to 45 min after drug injections in the RVLM. The MAP of animals with 2K1C hypertension decreased after bilateral microinjection of C21 in the RVLM by approximately 20 mmHg (before-C21: 169 ± 9, vs. after-C21: 152 ± 8 mmHg vs. baseline; p < 0.05) while MAP in sham rats was not altered (before-C21: 104 ± 3, vs. after-C21: 104 ± 3 mmHg). In anesthetized 2K1C rats (MAP: 200 ± 12 mmHg), losartan associated with C21 promoted a total reduction of 63 mmHg in MAP at the end of the record. In normotensive rats, losartan or C21 microinjected into the RVLM did not significantly alter MAP (MAP: 125 ± 5 mmHg). In conclusion our data show that the activation of AT2 receptors by the selective C21 agonist, microinjected bilaterally in the RVLM, is effective in reducing blood pressure only in rats with 2K1C hypertension and the blocking of AT1 receptors by the antagonist losartan associated with the activation of AT2 receptors by the selective agonist C21, produces effects greater than blocking AT1 receptors or activating AT2 receptors alone.
O bulbo rostroventrolateral (RVL) é uma região importante na regulação da atividade nervosa simpática e da pressão arterial em ratos com hipertensão renovascular. Estudos anteriores demonstram que a infusão intracerebroventricular do agonista seletivo não-peptídico de receptores de angiotensina II do subtipo 2 (AT2), Composto 21 (C21), reduz a pressão arterial média (PAM) em ratos normotensos. Sabe-se, que o bloqueio dos receptores de angiotensina II do subtipo 1 (AT1) no RVL de ratos com hipertensão renovascular (2-rins-1-clipe; 2R1C) promove redução da pressão arterial média de aproximadamente 20 mmHg. Nesse trabalho investigamos se a microinjeção bilateral de C21 no bulbo RVL pode promover alterações cardiovasculares em ratos 2R1C, assim como os efeitos da microinjeção bilateral de losartan associado ao C21 no bulbo RVL em ratos com hipertensão 2R1C. Foram utilizados ratos Holtzman (peso inicial: 150-180 g) com clipe de prata ao redor da artéria renal esquerda para induzir a hipertensão 2R1C e ratos sham (normotensos), os quais foram submetidos ao mesmo procedimento, porém não foi inserido o clipe de prata ao redor da artéria renal. No primeiro protocolo, seis semanas depois da inserção do clipe de prata renal, foram implantadas cânulas de aço inoxidável bilateralmente no RVL, e após 7 dias, foram realizadas microinjeões bilaterais de C21 (100 µmol/200 nL) no RVL para o registro da pressão arterial pulsátil (PAP), pressão arterial média (PAM) e a frequência cardíaca (FC) durante 30 minutos com os animais em livre movimentação. No segundo protocolo, seis semanas após a inserção do clipe de prata renal, os animais foram anestesiados para inserção de cateter na veia e artéria femoral. Após 24 horas, os animais foram anestesiados com uretana (1,4 g/kg de peso corporal, intravenoso) para a microinjeção bilateral de losartan (1 nmol/200 nl) e após 15 min, de C21 (100 µmol/200 nl), no RVL. A PAP, a PAM e a FC foram registradas antes e até 45 min após as injeções das drogas no RVL. A PAM dos animais com hipertensão 2R1C foi diminuída após a microinjeção bilateral do C21 no RVL em aproximadamente 20 mmHg (antes-C21: 169 ± 9, vs. depois-C21: 152 ± 8 mmHg vs. basal; p < 0,05) enquanto a PAM nos ratos sham não foi alterada (antesC21: 104 ± 3, vs. depois-C21: 104 ± 3 mmHg). Em ratos 2R1C anestesiados (PAM: 200 ± 12 mmHg), losartan associado ao C21 promoveu redução total de 63 mmHg da PAM no final do registro. Em ratos normotensos, losartan ou C21 microinjetados no RVL não alteraram significantemente a PAM (PAM: 125 ± 5 mmHg). Em conclusão, nossos dados demonstram que a ativação dos receptores AT2 pelo agonista seletivo C21, microinjetado bilateralmente no RVL, é eficaz para reduzir a pressão arterial apenas em ratos com hipertensão 2R1C e o bloqueio de receptores AT1 pelo antagonista losartan associado a ativação dos receptores AT2 pelo agonista seletivo C21, produz efeitos maiores que o bloqueio de receptores AT1 ou a ativação de receptores AT2 isoladamente.
O bulbo rostroventrolateral (RVL) é uma região importante na regulação da atividade nervosa simpática e da pressão arterial em ratos com hipertensão renovascular. Estudos anteriores demonstram que a infusão intracerebroventricular do agonista seletivo não-peptídico de receptores de angiotensina II do subtipo 2 (AT2), Composto 21 (C21), reduz a pressão arterial média (PAM) em ratos normotensos. Sabe-se, que o bloqueio dos receptores de angiotensina II do subtipo 1 (AT1) no RVL de ratos com hipertensão renovascular (2-rins-1-clipe; 2R1C) promove redução da pressão arterial média de aproximadamente 20 mmHg. Nesse trabalho investigamos se a microinjeção bilateral de C21 no bulbo RVL pode promover alterações cardiovasculares em ratos 2R1C, assim como os efeitos da microinjeção bilateral de losartan associado ao C21 no bulbo RVL em ratos com hipertensão 2R1C. Foram utilizados ratos Holtzman (peso inicial: 150-180 g) com clipe de prata ao redor da artéria renal esquerda para induzir a hipertensão 2R1C e ratos sham (normotensos), os quais foram submetidos ao mesmo procedimento, porém não foi inserido o clipe de prata ao redor da artéria renal. No primeiro protocolo, seis semanas depois da inserção do clipe de prata renal, foram implantadas cânulas de aço inoxidável bilateralmente no RVL, e após 7 dias, foram realizadas microinjeões bilaterais de C21 (100 µmol/200 nL) no RVL para o registro da pressão arterial pulsátil (PAP), pressão arterial média (PAM) e a frequência cardíaca (FC) durante 30 minutos com os animais em livre movimentação. No segundo protocolo, seis semanas após a inserção do clipe de prata renal, os animais foram anestesiados para inserção de cateter na veia e artéria femoral. Após 24 horas, os animais foram anestesiados com uretana (1,4 g/kg de peso corporal, intravenoso) para a microinjeção bilateral de losartan (1 nmol/200 nl) e após 15 min, de C21 (100 µmol/200 nl), no RVL. A PAP, a PAM e a FC foram registradas antes e até 45 min após as injeções das drogas no RVL. A PAM dos animais com hipertensão 2R1C foi diminuída após a microinjeção bilateral do C21 no RVL em aproximadamente 20 mmHg (antes-C21: 169 ± 9, vs. depois-C21: 152 ± 8 mmHg vs. basal; p < 0,05) enquanto a PAM nos ratos sham não foi alterada (antesC21: 104 ± 3, vs. depois-C21: 104 ± 3 mmHg). Em ratos 2R1C anestesiados (PAM: 200 ± 12 mmHg), losartan associado ao C21 promoveu redução total de 63 mmHg da PAM no final do registro. Em ratos normotensos, losartan ou C21 microinjetados no RVL não alteraram significantemente a PAM (PAM: 125 ± 5 mmHg). Em conclusão, nossos dados demonstram que a ativação dos receptores AT2 pelo agonista seletivo C21, microinjetado bilateralmente no RVL, é eficaz para reduzir a pressão arterial apenas em ratos com hipertensão 2R1C e o bloqueio de receptores AT1 pelo antagonista losartan associado a ativação dos receptores AT2 pelo agonista seletivo C21, produz efeitos maiores que o bloqueio de receptores AT1 ou a ativação de receptores AT2 isoladamente.
Descrição
Palavras-chave
Receptor AT1, Receptor AT2, hipertensão renovascular, bulbo rostroventrolateral, Composto 21