Síntese e caracterização de BioMOFs (Biocompatible Metal-Organic Frameworks) de Zn(II) para aplicação em drug delivery de metalofármacos anticancerígenos
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Data
2022-01-18
Autores
Armando, Renan Augusto Marson
Título da Revista
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Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Resumo
One of the greatest bottlenecks in modern medicine has been the development and use of biocompatible carriers that assure efficient drug delivery in the body. Most of the existing carriers have shown some drawbacks like poor loading and rapid drug release with a "burst" effect. In this context, a subclass of coordination polymers, known as Metal-Organic Frameworks (MOFs), has drawn the attention of researchers across the world: the unique physical properties of MOFs make them exceptional materials for drug delivery systems (DDS). Here, we have synthesized and characterized a non-toxic Zn-based MOF, designated bio-MOF-1, by using 4,4'-biphenyldicarboxylic acid and adenine as linkers. The microcrystalline porous material presented great loading capacity (0.340 g g -1) for the antitumoral metallodrug Ru-90 [cis-[Ru(bpy)2(NO2)(solv)](PF6)]. The release of Ru-90 from the bio-MOF-1 matrix is depending on pH, and therefore, this material is a promising candidate for anticancer drug delivery. The fitting of kinetic equation models showed that the mechanism of Ru-90 release from bio- MOF-1 is adjusted by the Korsmeyer-Peppas model for the system at pH 5,0 and pH 7,4; the plots displayed high linearity and correlation coefficient values (R2 ) greater than 0.96. The n values were under 0.45 (Korsmeyer-Peppas model), which suggested the quasi Fickian model for the transport mechanism. In fact, the kinetic study results showed that bio-MOF-1 delivers the anticancer complex Ru-90 mostly through a diffusive mechanism. The in vitro cytotoxicity results demonstrated that Ru-90 occlusion facilitated its access and increased its availability in the cells A395 (tumoral) and L929 (non-tumoral). Moreover, microcrystalline particles of bio-MOF-1, here named Zn_HAc, Zn_pyd and Zn_pydmicro, were obtained by microwaves-assisted techniques and the addition of coordination modulators. The use of acetic acid as a modulator decreased slightly the size of particles when compared to the conventional solvothermal route. In conclusion, depending on the type of modulator (acetic acid or pyridine) as well as the synthetic route (conventional solvothermal or microwave-assisted), we were capable to obtain different morphologies (rods, spheres, and clusters).
Um dos maiores desafios da medicina moderna nas últimas décadas tem sido o desenvolvimento e uso de carreadores biocompatíveis que garantam uma liberação de moléculas bioativas no corpo humano de forma eficiente. A maioria dos carreadores existentes demonstram algumas desvantagens como baixa capacidade de carregamento e rápida liberação com efeito burst. Nesse contexto, uma sub-classe de polímeros de coordenação, conhecida como Metal-Organic Frameworks (MOFs), tem atraído a atenção de pesquisadores do mundo todo posto que as propriedades físicas características das MOFs, principalmente porosidade permanente e elevada área específica, as tornam materiais excepcionais para aplicação em sistemas de liberação de fármacos (SLFs). Neste trabalho, uma MOF não-tóxica à base de íons zinco(II), denominada bio-MOF-1, foi sintetizada e caracterizada utilizando ácido 4,4’-bifenildicarboxílico e adenina como ligantes. O material poroso microcristalino obtido apresentou elevada capacidade de carregamento (0,340 g g-1) do metalofármaco anticancerígeno Ru-90, [cis-[Ru(bpy)2(NO2)(solv)](PF6)]. A liberação do complexo Ru-90 da matriz bio-MOF-1 é dependente do pH, e, portanto, este material se torna um candidato promissor em drug delivery de fármacos anticancerígenos. A aplicação de modelos cinéticos revela que o mecanismo de liberação do Ru-90 dos poros da matriz posora se ajusta à equação de Korsmeyer-Peppas para o sistema em pH 5,0 e pH 7,4; os gráficos mostram elevada linearidade dos dados e coeficiente de correlação (R2) maior que 0,96. O valor de n ficou abaixo de 0,45, sugerindo que o mecanismo de transporte segue um modelo quase-Fickiano. De fato, o estudo cinético sugere que a bio-MOF-1 libera o fármaco principalmente por difusão. Os resultados de viabilidade celular in vitro revelam que a oclusão de Ru-90 facilitou seu acesso e aumentou sua disponibilidade nas células utilizadas: A395 (tumoral) e L929 (não tumoral). Na segunda parte do trabalho, com o objetivo de tentar miniaturizar as partículas da bio-MOF-1, diferentes amostras (Zn_HAc, Zn_pyd, Zn_HAcmicro e Zn_pydmicro) foram obtidas utilizando técnicas de micro-ondas e moduladores de coordenação. A utilização do ácido acético como agente modulador reduziu ligeiramente o tamanho de partícula quando comparado com o método solvotérmico convencional. Foi também observado que, dependendo do tipo de modulador (ácido acético ou piridina) e da rota sintética utilizada (solvotérmica convencional ou assistida por micro-ondas), foi possível também obter compostos com diferentes morfologias (prismas, bastões concêntricos ou partículas quase-esféricas).
Um dos maiores desafios da medicina moderna nas últimas décadas tem sido o desenvolvimento e uso de carreadores biocompatíveis que garantam uma liberação de moléculas bioativas no corpo humano de forma eficiente. A maioria dos carreadores existentes demonstram algumas desvantagens como baixa capacidade de carregamento e rápida liberação com efeito burst. Nesse contexto, uma sub-classe de polímeros de coordenação, conhecida como Metal-Organic Frameworks (MOFs), tem atraído a atenção de pesquisadores do mundo todo posto que as propriedades físicas características das MOFs, principalmente porosidade permanente e elevada área específica, as tornam materiais excepcionais para aplicação em sistemas de liberação de fármacos (SLFs). Neste trabalho, uma MOF não-tóxica à base de íons zinco(II), denominada bio-MOF-1, foi sintetizada e caracterizada utilizando ácido 4,4’-bifenildicarboxílico e adenina como ligantes. O material poroso microcristalino obtido apresentou elevada capacidade de carregamento (0,340 g g-1) do metalofármaco anticancerígeno Ru-90, [cis-[Ru(bpy)2(NO2)(solv)](PF6)]. A liberação do complexo Ru-90 da matriz bio-MOF-1 é dependente do pH, e, portanto, este material se torna um candidato promissor em drug delivery de fármacos anticancerígenos. A aplicação de modelos cinéticos revela que o mecanismo de liberação do Ru-90 dos poros da matriz posora se ajusta à equação de Korsmeyer-Peppas para o sistema em pH 5,0 e pH 7,4; os gráficos mostram elevada linearidade dos dados e coeficiente de correlação (R2) maior que 0,96. O valor de n ficou abaixo de 0,45, sugerindo que o mecanismo de transporte segue um modelo quase-Fickiano. De fato, o estudo cinético sugere que a bio-MOF-1 libera o fármaco principalmente por difusão. Os resultados de viabilidade celular in vitro revelam que a oclusão de Ru-90 facilitou seu acesso e aumentou sua disponibilidade nas células utilizadas: A395 (tumoral) e L929 (não tumoral). Na segunda parte do trabalho, com o objetivo de tentar miniaturizar as partículas da bio-MOF-1, diferentes amostras (Zn_HAc, Zn_pyd, Zn_HAcmicro e Zn_pydmicro) foram obtidas utilizando técnicas de micro-ondas e moduladores de coordenação. A utilização do ácido acético como agente modulador reduziu ligeiramente o tamanho de partícula quando comparado com o método solvotérmico convencional. Foi também observado que, dependendo do tipo de modulador (ácido acético ou piridina) e da rota sintética utilizada (solvotérmica convencional ou assistida por micro-ondas), foi possível também obter compostos com diferentes morfologias (prismas, bastões concêntricos ou partículas quase-esféricas).
Descrição
Palavras-chave
MOFs, Sistema de liberação de fármacos (SLF), Fármacos anticancerígenos, Metalofármacos