Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de novos compostos híbridos derivados de resveratrol e bezafibrato úteis ao tratamento da dislipidemia

Página do item simplificado
dc.contributor.advisorSantos, Jean Leandro dos
dc.contributor.authorDutra, Luiz Antonio
dc.contributor.institutionUniversidade Estadual Paulista (Unesp)
dc.date.accessioned2018-02-02T14:34:01Z
dc.date.available2018-02-02T14:34:01Z
dc.date.issued2017-12-20
dc.description.abstractA dislipidemia causada por hipertrigliceridemia e baixo HDL-C é um marcador de risco para a progressão da aterosclerose e doenças cardiovasculares. Os receptores PPARs são fatores de transcrição que controlam a expressão de genes envolvidos no metabolismo de lipídios e glicose. A ativação de PPAR-α aumenta a expressão gênica de apoA1 e LPL contribuindo para o aumento de HDL-C e redução de TG, respectivamente. Através da hibridação molecular entre fibratos e resveratrol, nós planejamos e sintetizamos novos agonistas de PPAR-α. O novos compostos híbridos ativaram os receptores PPAR-α/γ na faixa de nM, com destaque para o composto (E)-2-metil-2-(4-fenoxiestireno)propanoamida (5b). O composto 5b foi mais eficiente que o bezafibrato (EC50= 18000nM) na ativação de PPARs, com valor de EC50= 28nM para PPAR-α e EC50= 69nM para PPAR-γ. Ainda, 5b ocupou o sítio ativo de PPAR-α mostrando interação polar com His 440 além de ser estabilizado por interações hidrofóbicas. Além disso, 5b aumentou o efluxo de colesterol em macrófagos em 20% e 20,8% mediado por HDL e apoA1 respectivamente. 5b não mostrou valores significativos no na diferenciação de adipócitos, concluindo que não há acúmulo de TG no tecido adiposo, o qual é o principal efeito adverso das tiazolidinedionas.pt
dc.description.abstractDyslipidemia caused by hypertriglyceridemia and low HDL-C is a marker of risk for the progression of atherosclerosis and cardiovascular diseases. Receptors PPARs are transcription factors that control the expression genes involved in lipid and glucose metabolism. The PPAR-α activation increases gene expression of apoA1 and LPL contributing to elevation of HDL-C and reduction of TG. Considering, molecular hybridization between fibrates and resveratrol, we designed and synthesized new PPAR-α agonists. The novel compounds were able to activate both PPAR-α/γ in the nM range, highlighting 5b with EC50 value of 28nM for PPAR-α and 69nM for PPAR-γ. Furthermore, 5b occupied the active site of PPAR-α showing polar interaction with His 440 and it was stabilized by hydrophobic interactions. In addition, 5b was able to remove cholesterol from cells around 20% cholesterol efflux led by HDL and 20.8% by apoA1 in macrophages bone marrow line. Compound 5b did not show significant values in the differentiation of adipocytes. Then, there is no accumulation of TG in adipose tissue, which is the main adverse effect of thiazolidinediones.en
dc.description.sponsorshipFundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)
dc.description.sponsorshipIdFapesp: 2014/03945-9
dc.identifier.aleph000896508
dc.identifier.capes33004030078P6
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11449/152654
dc.language.isopor
dc.publisherUniversidade Estadual Paulista (Unesp)
dc.rights.accessRightsAcesso aberto
dc.subjectResveratrol. Fibratos. PPARs. Dislipidemia.en
dc.subjectResveratrol. Fibrates. PPARs. Dyslipidemia.en
dc.titlePlanejamento, síntese e avaliação farmacológica de novos compostos híbridos derivados de resveratrol e bezafibrato úteis ao tratamento da dislipidemiapt
dc.title.alternative-pt
dc.typeTese de doutorado
unesp.campusUniversidade Estadual Paulista (Unesp), Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Araraquarapt
unesp.embargo24 meses após a data da defesapt
unesp.graduateProgramCiências Farmacêuticas - FCFARpt
unesp.knowledgeAreaOutrapt
unesp.researchAreaDesenvolvimento de Fármacos e Medicamentospt

Arquivos

Pacote Original
Agora exibindo 1 - 2 de 2
Imagem de Miniatura
Nome:
dutra_la_dr_arafcf_int.pdf
Tamanho:
6.97 MB
Formato:
Adobe Portable Document Format
Descrição:
Baixar
Imagem de Miniatura
Nome:
dutra_la_dr_arafcf_par.pdf
Tamanho:
1.48 MB
Formato:
Adobe Portable Document Format
Descrição:
Baixar
Licença do Pacote
Agora exibindo 1 - 1 de 1
Nenhuma Miniatura disponível
Nome:
license.txt
Tamanho:
3.05 KB
Formato:
Item-specific license agreed upon to submission
Descrição:

Coleções

Teses - Ciências Farmacêuticas - FCFAR