Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de novos derivados ftalimídicos inibidores de histona deacetilase para anemia falciforme

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dc.contributor.advisorSantos, Jean Leandro dos
dc.contributor.authorPavan, Aline Renata
dc.contributor.institutionUniversidade Estadual Paulista (Unesp)
dc.date.accessioned2018-08-27T18:46:16Z
dc.date.available2018-08-27T18:46:16Z
dc.date.issued2018-07-24
dc.description.abstractA reativação da expressão gênica de gama-globina e consequente produção de hemoglobina fetal (HbF) por mecanismos epigenéticos é uma valiosa intervenção terapêutica na anemia falciforme. Estudos recentes mostram que a inibição da enzima Histona Deacetilase (HDAC), principalmente HDAC-1 e HDAC-2, mostrou ser uma estratégia promissora em promover o aumento da expressão gênica de gama-globina e a produção de HbF sem causar alteração no ciclo e proliferação celular. Neste trabalho foram planejadas por modelagem molecular novos compostos inibidores de HDAC 1 e 2. Os estudos de ancoragem molecular revelaram a forma como estes compostos interagem com a HDAC-2, sendo a subunidade N-(2-aminofenil)benzamida responsável por interagir com o átomo de zinco presente no sítio ativo. Durante o processo de otimização das estruturas, os valores de docking score passaram de -9,8 para - 12,3, indicando melhores interações com o receptor. Onze compostos inéditos foram sintetizados e caracterizados por métodos analíticos. Os estudos enzimáticos mostraram atividade inibitória dos novos compostos variaram de 83 à 96% para HDAC-1, 83 à 94% para HDAC-2 e 82 à-89% para HDAC-3. O composto (22) (4-(4-aminofenetil)-N-(2-aminofenil)benzamida) foi um dos mais ativos apresentando, na concentração de 10 μM, atividade inibitória contra as HDACs 1 e 2 com valores superiores a 90%. Estes resultados mostram que os compostos planejados neste trabalho são potenciais inibidores de HDAC, sendo a molécula (22) a mais promissora da série, podendo constituir uma nova alternativa à hidrouxiréia para aumento de HbF.pt
dc.description.abstractReactivation of gamma-globin gene expression and fetal hemoglobin (HbF) production through epigenetic mechanisms are valuable strategy to sickle cell anemia treatment. Early studies have demonstrated that histone deacetylase inhibition, especially HDAC-1 and HDAC-2, is a promising strategy to increase gamma-globin gene expression and HbF production without alteration in cell cycle or cell proliferation. At this work it was designed, by molecular modeling, new compounds HDAc 1 and 2 inhibitors. The molecular modeling studies has demonstrated how these compounds interacts with HDAC-2, being the subunit N-(2-aminophenyl)benzamide responsible for interact with the zinc atom of active site. During the optimization process, the docking score values hava changed from -9,8 to -12,3, which indicates better interactions with the receptor. It was synthesized and characterized eleven new compounds. Enzimatic assays have demonstrated that the enzymatic inhibition of the compounds varied from 83 to 96% against HDAC 1, 83-94% against HDAC 2 and 82-89% of HDAC 3. Compound (22) (4-(4-aminophenetyl)-N-(2-aminophenyl) benzamide was one of the most promisor among all compounds. At 10uM it was able to inhibit HDAC 1 and 2 more than 90%. These data has demonstrated that the design compounds in this work are potencial inhibitors of HDAC, being molecule (22) the most promisor and uselful as an alternative fo HbF induction.en
dc.description.sponsorshipFundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)
dc.description.sponsorshipId2015/21252-3
dc.identifier.aleph000907249
dc.identifier.capes33004030078P6
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11449/154961
dc.language.isopor
dc.publisherUniversidade Estadual Paulista (Unesp)
dc.rights.accessRightsAcesso restrito
dc.subjectanemia falciformept
dc.subjecthistona deacetilasept
dc.subjecthemoglobina fetalpt
dc.subjectsickle cell anemiaen
dc.subjecthistone deacetylaseen
dc.subjectfetal hemoglobinen
dc.titlePlanejamento, síntese e avaliação farmacológica de novos derivados ftalimídicos inibidores de histona deacetilase para anemia falciformept
dc.title.alternativeDesign, synthesis and pharmacological evaluation of new phthalimide derivatives as histone deacetylase inhibitors for sickle cell anemiaen
dc.typeDissertação de mestrado
unesp.campusUniversidade Estadual Paulista (Unesp), Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Araraquarapt
unesp.embargo24 meses após a data da defesapt
unesp.graduateProgramCiências Farmacêuticas - FCFARpt
unesp.knowledgeAreaOutrapt
unesp.researchAreaPesquisa e Desenvolvimento de Fármacospt

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