Participação dos canais para potássio ativados por cálcio nas respostas respiratórias, autonômicas e comportamentais ao CO2/pH e na quimiossensibilidade dos neurônios do LC

Abstract

Múltiplos fatores estão envolvidos no processo de quimiossensibilidade dos neurônios do Locus coeruleus (LC), dentre eles reduções do pH extra e intracelular que resultam em um equilíbrio de ativação e inibição de canais iônicos presentes na membrana dos neurônios (Gargaglioni et al., 2010). Estudos prévios confirmaram a presença de canais para potássio ativados por Ca2+ intracelular (BK) em neurônios do LC (Willians et al., 1984; Sausbier et al., 2006; Imber et al., 2018), assim como, a presença de canais para Ca2+, baseado no potencial membrana e suas oscilações devido a atividade do referido canal (Imber et al., 2012). No entanto, o mecanismo de limitação da resposta quimiossensível ao CO2 por ativação de canais BK em neurônios do LC parece sofrer um processo de amadurecimento durante o período neonatal devido aos seguintes fatos: 1) uma maior ativação de canais para Ca2+ ocorre em neonatos com idade superior a 10 dias de vida (P10) (Imber et al., 2012); 2) a inibição de canais para Ca2+ em neonatos com idade inferior a P10 reduz a taxa de disparo dos neurônios do LC durante hipercapnia (Filosa et al., 2003), sugerindo que esses canais participam da via de aceleração da resposta quimiossensível durante a hipercapnia em neonatos com idade até P10; 3) o bloqueio dos canais para Ca2+ durante a hipercapnia aumenta a frequência de disparo dos neurônios do LC em resposta ao CO2 em ratos neonatos com idade acima de P10 (Imber et al., 2018). Esses resultados fortalecem a hipótese de um período de amadurecimento do mecanismo limitador da resposta quimiossensível à hipercapnia, durante o período neonatal, principalmente quando confrontados com os dados de Hartzler et al. (2007) no qual foi observado uma queda na magnitude da resposta quimiossensível em neurônios do LC após a idade P10, sugerindo assim que os canais para Ca2+, assim como os canais BK, concomitantemente sofram um processo de desenvolvimento e multiplicação no período neonatal (Imber et al., 2018). Essa via limitadora (Braking pathway) pode representar um novo mecanismo para controlar o ganho da resposta quimiossensível dos neurônios à acidose hipercápnica e as alterações dessa via podem contribuir para condições patológicas, como apneia do sono e transtorno do pânico. Portanto, em vista das evidências expostas, a proposta deste estudo visa investigar a participação dos canais BK nas respostas respiratórias e metabólicas durante o desenvolvimento em condições normóxica normocápnica e hipercápnica em camundongos machos e fêmeas Knockout para o referido canal. Adicionalmente, com a finalidade de expandir os conhecimentos, estão sendo realizados testes locomoção e comportamento, bem como estudos eletrofisiológicos sobre a quimiossensibilidade ao CO2 de neurônios do LC de camundongos mutantes para os canais BK