Efeitos antitumorais da melatonina no câncer de mama: reprogramação metabólica, regulação redox e modulação de redes proteômicas em subtipos luminal e triplo-negativo

O câncer de mama é a neoplasia mais incidente entre mulheres e apresenta elevada heterogeneidade molecular, refletindo diferenças marcantes em comportamento biológico, resposta terapêutica e prognóstico. Entre os mecanismos associados à progressão tumoral, a reprogramação metabólica destaca-se por envolver alterações coordenadas no metabolismo energético, na função mitocondrial, no controle redox e em vias metabólicas associadas a aminas biogênicas e poliaminas. Nesse contexto, a melatonina tem emergido como um modulador metabólico com potencial efeito oncostático, capaz de atuar em múltiplas vias celulares, com efeitos dependentes do contexto tumoral. O presente estudo teve como objetivo avaliar os efeitos da melatonina sobre processos celulares associados à progressão tumoral e sobre o perfil proteômico global e mitocondrial de células de câncer de mama com bom e mau prognóstico, utilizando as linhagens MCF-7 (luminal A) e MDA-MB-468 (triplo-negativa). Os resultados demonstraram que o tratamento com melatonina reduz significativamente a viabilidade celular, bem como as capacidades migratória e invasiva em ambas as linhagens, sendo os efeitos mais consistentes observados nas células MCF-7. Em nível molecular, a melatonina promoveu modulação negativa de proteínas-chave associadas ao metabolismo energético e à resposta à hipóxia, incluindo GAPDH e HIF-1α, além de alterações na expressão e na atividade de enzimas mitocondriais, indicando comprometimento da capacidade metabólica tumoral. Adicionalmente, o tratamento com melatonina induziu alterações no equilíbrio redox, caracterizadas por aumento de marcadores de estresse oxidativo e modulação das enzimas antioxidantes, bem como alterações no perfil de aminas biogênicas e poliaminas, sugerindo uma remodelação metabólica integrada. A análise proteômica global e mitocondrial revelou uma regulação coordenada, predominantemente negativa, de proteínas envolvidas em vias bioenergéticas, metabolismo de carboidratos, resposta ao estresse oxidativo e progressão tumoral. A integração desses dados com análises in silico indicou associação clínica de genes modulados pela melatonina com parâmetros de progressão tumoral, além de potencial valor diagnóstico em coortes independentes de pacientes. De forma integrada, os achados desta tese demonstram que a melatonina impõe uma restrição metabólica às células de câncer de mama, particularmente em nível mitocondrial, impactando diretamente características associadas a agressividade tumoral. Esses resultados ampliam a compreensão dos mecanismos moleculares associados à ação antitumoral da melatonina e sustentam sua investigação como agente adjuvante, especialmente no contexto de estratégias terapêuticas personalizadas para diferentes subtipos de câncer de mama.

Abstract (english)

Breast cancer is the most prevalent malignancy among women and exhibits marked molecular heterogeneity, reflecting substantial differences in biological behavior, therapeutic response, and prognosis. Among the mechanisms associated with tumor progression, metabolic reprogramming stands out by involving coordinated alterations in energy metabolism, mitochondrial function, redox control, and the metabolism of biogenic amines and polyamines. In this context, melatonin has emerged as a promising oncostatic agent, capable of selectively modulating multiple cellular pathways in tumor cells. The present study aimed to evaluate the effects of melatonin on cellular processes associated with tumor progression and on the global proteomic profile of breast cancer cells with favorable and unfavorable prognosis, using the MCF-7 (luminal A) and MDA-MB-468 (triple-negative) cell lines as experimental models. The results demonstrated that melatonin treatment significantly reduced cell viability as well as migratory and invasive capacities in both cell lines, with more pronounced effects observed in MCF-7 cells. At the molecular level, melatonin promoted the negative modulation of proteins associated with energy metabolism and hypoxic response, including GAPDH and HIF-1α, in addition to alterations in the expression and activity of mitochondrial enzymes, indicating impairment of tumor metabolic capacity. Furthermore, melatonin treatment induced redox imbalance, characterized by increased markers of oxidative stress and modulation of antioxidant enzymes, as well as changes in the profile of biogenic amines and polyamines, reinforcing the occurrence of broad metabolic remodeling. Global and mitochondrial proteomic analyses revealed coordinated regulation of proteins involved in bioenergetic pathways, carbohydrate metabolism, oxidative stress response, and tumor progression. Integration of these data with in silico analyses indicated the clinical relevance of melatonin-modulated genes, showing associations with tumor progression and diagnostic potential in patient cohorts. Taken together, the findings of this thesis demonstrate that melatonin acts by imposing a global metabolic restriction on breast cancer cells, particularly at the mitochondrial level, directly impacting tumor aggressiveness. These results expand the understanding of the molecular mechanisms underlying the antitumor action of melatonin and reinforce its potential as an adjuvant agent in personalized therapeutic strategies for different breast cancer subtypes.

Keywords

Mamas - Câncer , Melatonina , Proteômica , Metabolismo mitocondrial

Language

Portuguese

Citation

CESÁRIO, Roberta Carvalho. Efeitos antitumorais da melatonina no câncer de mama: reprogramação metabólica, regulação redox e modulação de redes proteômicas em subtipos luminal e triplo-negativo. 2026. Tese (Doutorado em Biologia Geral) - Instituto de Biociências, Universidade Estadual Paulista (UNESP), Botucatu, 2026.