Síntese, caracterização, investigação da atividade antiproliferativa e da interação com o DNA de um novo composto de prata(I) contendo 1,10-fenantrolina e a tiossemicarbazona derivada do cinamaldeído

Abstract

O câncer, como o maior problema de saúde pública dentre as doenças não-infecciosas, resultou em 19,3 milhões de novos casos mundialmente, assim como onerou aos EUA US$208,9 bilhões em 2020. Os metalofármacos utilizados como quimioterápicos no tratamento do câncer são limitados por resistência celular e efeitos colaterais. Uma vez que compostos à base de prata(I), assim como a coordenação de ligantes bioativos, e.g. tiossemicarbazonas e 1,10-fenantrolina, têm demonstrado destaque na Química Inorgânica Medicinal, neste trabalho, foi proposto a síntese, caracterização e avaliação da atividade antitumoral de um complexo inédito de fórmula molecular [Ag(cTSC)(phen)]NO3.H2O (C1), sendo cTSC = N(4)-etilcinamaldeído tiossemicarbazona (cTSC), e phen = 1,10-fenantrolina. A caracterização foi fundamentada nas técnicas espectroscópicas de infravermelho (IV), ressonância magnética nuclear com núcleo de hidrogênio (RMN 1H), ultravioleta visível (UV-Vis) e espectrometria de massas (ESI-MS), assim como por meio da análise elementar e condutividade molar. O composto mostrou-se ativo frente às linhagens tumorais humanas A549 (pulmão), MCF-7 (mama) e A2780cis (ovário), enquanto o ligante cTSC não apresentou atividade antiproliferativa nas mesmas condições. Ademais, ao comparar com estudos da literatura, propõe-se que o fragmento tiossemicarbazona seja o grupo farmacofórico do composto inorgânico. Além disso, pela elevada atividade antiproliferativa em células resistentes à cisplatina, sugere-se que o mecanismo de ação de C1 seja divergente ao reportado para o metalofármaco de platina(II). Por meio dos ensaios de titulação espectrofotométrica, C1 apresentou 6% de hipocromismo na presença de ct-DNA em comprimento de onda fixo em 360 nm. O complexo metálico suprimiu 72% da fluorescência do Hoechst33258-DNA e 11% do TO-DNA. Por fim, por meio do dicroísmo circular, percebeu-se que C1 não altera de forma significativa ambas as bandas positiva e negativa do DNA quando a relação entre as concentrações do complexo para a biomacromolécula variam entre 0 e 0,2. Entretanto, em razões de 0,3 a 0,4, C1 consegue potencializar a interação de empilhamento π do DNA, sem proporcionar a transição da forma B para as formas A ou Z. Em suma, propõe-se que a interação entre o complexo metálico inédito e o DNA seja de natureza fraca.

Cancer is the leading non-infectious health problem and resulted in 19.3 million new cases worldwide and US$208.9 billion in USA during 2020. The commonly used metalopharmaceuticals in cancer therapy have some limitations, e.g. cell resistance and side effects. Silver(I)-based complexes as well as coordinating bioactive ligands, such as thiosemicarbazones and 1,10-phenanthroline, have demonstrated interest in Medicinal Inorganic Chemistry. In this work, it is described the synthesis, characterization, and antiproliferative activity evaluation of a novel metal complex with chemical formula [Ag(cTSC)(phen)]NO3.H2O (C1), in which cTSC = trans- cinnamaldehyde-N(4)-ethyl-thiosemicarbazone (cTSC), and phen = 1,10- phenanthroline. The techniques used for characterization were infrared (IR), magnetic nuclear resonance (NMR 1H), visible ultraviolet (UV-Vis), mass spectrometry (ESI- MS), elemental analysis, and molar conductivity. C1 showed great antiproliferative activity towards the human tumour cell lines A549 (lung), MCF-7 (breast), and A2780cis (ovarian; resistant to cisplatin), whilst cTSC was biologically inactive in same conditions. Moreover, it is proposed that the thiosemicarbazone moiety is the pharmacophore group of the metal complex. It is also suggested that C1 overcomes the cisplatin resistance mode of action in A2780cis cell line. Spectroscopy studies reveal that C1 exhibits 6% of hypochromism, and no significant red/blue shift in 360 nm in the presence of increasing amounts of ct-DNA. Competitive binding assays indicate that the silver(I) complex quenched 72% of Hoechst33258-DNA and 11% of TO-DNA. By means of circular dichroism, C1 does not significantly change both positive and negative DNA signals when the relationship between the concentrations of the metal complex and biomacromolecule ranges from 0 to 0.2. In contrast, when the relationship is 0.3 - 0.4, C1 increases π-π* stacking base pair, with no alteration in B-DNA form to A-DNA or Z-DNA. In summary, it is proposed that C1 interacts weakly with DNA.