Síntese de peptídeos envolvidos em atividades inflamatória e nociceptiva e investigação de seus mecanismos de interação

Abstract

Venenos de vespa constituem uma rica fonte de peptídeos providos de diferentes atividades de interesse na busca por novos fármacos mais eficientes, menos sujeitos ao desenvolvimento de resistência, como no caso daquelas com ação antimicrobiana ou tumoricida, ou ainda que interfiram de maneira original nas rotas de processos inflamatórios ou nociceptivos. Um exemplo dessa riqueza está no veneno da vespa Polybia paulista, onde além dos tradicionais mastoparanos, novos peptídeos ciclizados pela presença de uma ligação dissulfeto foram encontrados. Um deles, Paulistine I, apresenta bom potencial como modelo para o desenvolvimento racional de novas drogas analgésicas e anti-inflamatórias. Entretanto, outro peptídeo, Paulistine II, com alto grau de homologia ainda não foi estudado. Neste plano de pesquisa propomos sintetizar esses peptídeos, assim como seus análogos na forma reduzida, além de 4 outras sequencias sendo, as porções lineares dos respectivos N- e C-terminais e um análogo modificado na porção intermediária ciclizada. Esses peptídeos serão avaliados em imuno-ensaios para caracterizá-los como possíveis inibidores da enzima COX-2, seletivamente em relação à COX-1, e ainda, observando mudanças estruturais e nas interações eletrostáticas da superfície da enzima induzidas pela ligação desses peptídeos com a enzima COX-2. O objetivo final é avançar no conhecimento das relações estrutura-função importantes para o desenvolvimento de peptídeos com ação anti-inflamatória e anti-nociceptiva.

Wasp venoms constitute a rich source of peptides endowed with several bioactivities of interest. In the search for new and more efficient drugs, they could be less prone to resistance, as in the case of those with antimicrobial or antitumor action, or those that could interfere in inflamatory or nociceptive routes. The venom of the wasp Polybia paulista is a good example of this natural richness: in this venom several peptides of the mastoparan family have been found, moreover, new disulfide cyclic peptides also occur. Paulistine I, is one of them, presenting a sound potential as a model for the rational development of new analgesic and antiinflamatory drugs. Furthermore, another homologous peptide, Paulistine II, was found but not studied yet. In the present study, we propose to synthetize these peptides as well as their respective reduced forms, and four additional sequences corresponding to the linear sequences of the respective N- and C-terminals plus an analog of the intermediary part of the sequence in the cyclic form. These peptides will be evaluated as possible inhibitors of the enzime COX-2, selectively in relation to the enzime COX-1. Structural changes will be evaluated in circular dichroism experiments and electrostatic interactions will be studied in zeta potential measurements. The purpose is to progress in the knowledge of the important relationships between structure and function linked to the anti-inflamatory and anti-nociceptive activity.