Estudos computacionais de características e requisitos estruturais dos receptores opioides visando o planejamento de novos candidatos a fármacos para o tratamento do alcoolismo

O consumo de álcool foi amplamente difundido globalmente, estando associado a elevadas taxas de morbidade e mortalidade, além de impactos socioeconômicos significativos. Classificado como carcinogênico do grupo 1, seu uso crônico está relacionado ao desenvolvimento de diversas condições clínicas, incluindo doenças cardiovasculares, neoplasias e transtornos psiquiátricos. Apesar da elevada prevalência dos transtornos por uso de álcool (TUA) (Alcohol Use Disorders – AUD), um número reduzido de fármacos é aprovado para seu tratamento, em parte devido à heterogeneidade dos perfis clínicos dos pacientes. Neste trabalho, foram identificados requisitos estruturais chave para a identificação de substâncias com potencial atividade biológica frente aos receptores opioides, alvos relevantes no tratamento de AUD, por meio de abordagens in silico. A docagem molecular foi empregada para caracterizar os requisitos estruturais e padrões de interação necessários ao reconhecimento dos ligantes pelos receptores. A partir desses dados, foram gerados modelos computacionais utilizando descritores de interação baseados em fingerprints, implementados no método dbCICA. Os resultados evidenciaram que os receptores opioides apresentaram perfis de interação específicos e consistentes com a literatura, permitindo a identificação de padrões moleculares relevantes para a modulação desses alvos. A utilização dos fingerprints, calculados nesse projeto a partir da ferramenta LUNA, mostrou-se eficaz na captura dessas interações, promovendo melhora significativa na capacidade preditiva dos modelos construídos via dbCICA. Essa abordagem possibilitou a otimização da seleção de descritores e o refinamento dos modelos, resultando em maior discriminação entre compostos ativos e inativos. Dessa forma, o uso integrado de docagem molecular, fingerprints do LUNA e sua aplicação em modelos de interação pelo dbCICA demonstrou ser uma estratégia robusta para a identificação e priorização de candidatos com potencial terapêutico para o tratamento de AUD.

Resumo (português)

Alcohol consumption was widely prevalent worldwide and was associated with high rates of morbidity and mortality, as well as significant socioeconomic impacts. Classified as a Group 1 carcinogen, its chronic use was related to the development of various clinical conditions, including cardiovascular diseases, neoplasms, and psychiatric disorders. Despite the high prevalence of Alcohol Use Disorders (AUD), only a limited number of drugs were approved for their treatment, partly due to the heterogeneity of patients’ clinical profiles. In this study, key structural requirements for the identification of substances with potential biological activity toward opioid receptors, relevant targets in the treatment of AUD, were identified using in sílico approaches. Molecular docking was employed to characterize the structural requirements and interaction patterns necessary for ligand recognition by these receptors. Based on these data, computational models were generated using interaction descriptors derived from fingerprints, implemented through the dbCICA method. The results showed that opioid receptors exhibited specific interaction profiles consistent with the literature, enabling the identification of molecular patterns relevant for target modulation. The use of fingerprints, calculated in this study using the LUNA tool, proved effective in capturing these interactions, leading to a significant improvement in the predictive performance of the models built via dbCICA. This approach enabled the optimization of descriptor selection and refinement of the models, resulting in better discrimination between active and inactive compounds. Thus, the integrated use of molecular docking, LUNA-derived fingerprints, and their application in interaction models via dbCICA proved to be a robust strategy for the identification and prioritization of candidates with therapeutic potential for the treatment of AUD.

Palavras-chave

Química Farmacêutica , Simulação (Computadores) , Relação estrutura-atividade (Bioquímica) , Alcoolismo , Alcoolismo Tratamento

Idioma

Português

Citação

COELHO, I. N. Estudos computacionais de características e requisitos estruturais dos receptores opioides visando o planejamento de novos candidatos a fármacos para o tratamento do alcoolismo . 2026. Dissertação (Mestrado em Quimica) – Instituto de Química, Universidade Estadual Paulista, Araraquara, 2026.