Impacto do esomeprazol na biodisponibilidade do óxido nítrico na hipertensão gestacional em ratas

Abstract

Durante a gestação, diversas adaptações cardiovasculares devem ocorrer para manutenção de uma gravidez saudável. A pré-eclâmpsia é uma síndrome hipertensiva que se caracteriza por elevação da pressão arterial (≥140/90 mmHg) após a 20ª semana gestacional, acompanhada de proteinúria e/ou dano em órgãos-alvo. Sua patogênese envolve disfunção endotelial, desequilíbrio angiogênico e redução da biodisponibilidade de óxido nítrico (NO). O esomeprazol é um inibidor da bomba de prótons utilizado para alívio de sintomas gastrointestinais durante a gestação, e estudos recentes sugerem efeitos extraintestinais, incluindo modulação de biomarcadores angiogênicos. O objetivo deste estudo foi investigar o impacto do esomeprazol na biodisponibilidade de NO em um modelo experimental de hipertensão gestacional induzida por restrição da perfusão uteroplacentária (RUPP) em ratas. Foram utilizadas ratas Wistar prenhes divididas em 9 grupos: Virgem, Norm-Preg (controle), Preg+NO2- (nitrito de sódio), Preg+ESO (esomeprazol), RUPP (hipertensão gestacional), RUPP+NO2-, RUPP+ESO, Preg+ESO+NO2- e RUPP+ESO+NO2-. Os tratamentos foram iniciados no 14º dia gestacional. No 21º dia gestacional, foram realizadas medidas hemodinâmicas por cateterização da artéria carótida. Foram avaliados: pressão arterial sistólica, diastólica e média; peso placentário e fetal; número de filhotes; pH estomacal; níveis plasmáticos de sFlt-1 e VEGF; metabólitos de NO (Griess); níveis de ADMA; e reatividade vascular em resposta a fenilefrina, acetilcolina, na presença e na ausência de L-NAME e nitroprussiato de sódio. Os resultados demonstraram que o grupo RUPP apresentou hipertensão, redução do peso fetal e placentário, aumento de sFlt-1, redução de metabólitos de NO e hiper-reatividade vascular. O tratamento com nitrito de sódio reverteu a hipertensão, melhorou os parâmetros feto-placentários e restaurou a função endotelial. O esomeprazol promoveu redução dos níveis de sFlt-1, no entanto, esteve associado a aumentos na pressão arterial, redução da biodisponibilidade de NO e à disfunção endotelial. A associação de esomeprazol com nitrito de sódio apresentou efeitos paradoxais, com melhora de parâmetros hemodinâmicos, porém sem restauração adequada da homeostase do NO e com prejuízo da eficiência placentária. Estes achados indicam que, embora o esomeprazol module os biomarcadores angiogênicos, seus efeitos adversos sobre a via do NO podem indicar cautela quanto ao uso na gestação saudável e na pré-eclâmpsia.

During pregnancy, several cardiovascular adaptations must occur to maintain a healthy pregnancy. Preeclampsia is a hypertensive syndrome characterized by elevated blood pressure (≥140/90 mmHg) after the 20th week of gestation, accompanied by proteinuria and/or target organ damage. Its pathogenesis involves endothelial dysfunction, angiogenic imbalance, and reduced nitric oxide (NO) bioavailability. Esomeprazole is a proton pump inhibitor used to relieve gastrointestinal symptoms during pregnancy, and recent studies suggest extraintestinal effects, including modulation of angiogenic biomarkers. The aim of this study was to investigate the impact of esomeprazole on NO bioavailability in an experimental model of gestational hypertension induced by uteroplacental perfusion restriction (UPPR) in rats. Pregnant Wistar rats were used, divided into 9 groups: Sham, Norm-Preg (control), Preg+NO2- (sodium nitrite), Preg+ESO (esomeprazole), RUPP (gestational hypertension), RUPP+NO2-, RUPP+ESO, Preg+ESO+NO2-, and RUPP+ESO+NO2-. Treatments were initiated on the 14th day of gestation. On the 21st day of gestation, hemodynamic measurements were performed by carotid artery catheterization. The following were evaluated: systolic, diastolic, and mean arterial pressure; placental and fetal weight; number of pups; gastric pH; plasma levels of sFlt-1 and VEGF; NO metabolites (Griess); ADMA levels; and vascular reactivity in response to phenylephrine, acetylcholine, in the presence and absence of L-NAME and sodium nitroprusside. The results demonstrated that the RUPP group presented hypertension, reduced fetal and placental weight, increased sFlt-1, reduced NO metabolites, and vascular hyperreactivity. Treatment with sodium nitrite reversed hypertension, improved fetoplacental parameters, and restored endothelial function. Esomeprazole promoted a reduction in sFlt-1 levels; however, it was associated with increases in blood pressure, reduced NO bioavailability, and endothelial dysfunction. The combination of esomeprazole with sodium nitrite presented paradoxical effects, with improvement in hemodynamic parameters, but without adequate restoration of NO homeostasis and with impairment of placental efficiency. These findings indicate that, although esomeprazole modulates angiogenic biomarkers, its adverse effects on the NO pathway may indicate caution regarding its use in healthy pregnancy and pre32 eclampsia.