Síntese de derivados halogenados de butenolidas substituídos por grupos arilamino

As butenolidas constituem uma classe de compostos amplamente distribuída na natureza e associada a diversas atividades biológicas, destacando-se o potencial antimicrobiano. Em virtude dessa relevância, estratégias sintéticas voltadas à modificação estrutural desse núcleo têm sido amplamente investigadas, especialmente por meio da introdução de substituintes aromáticos e átomos de halogênio, capazes de modular suas propriedades eletrônicas e químicas. Nesse contexto, este trabalho teve como objetivo sintetizar derivados butenolídicos a partir dos ácidos mucoclórico, mucobrômico e do ácido tetrônico, visando à obtenção de compostos estruturalmente diversificados com potencial para futuras avaliações biológicas. Inicialmente, foram sintetizados derivados acetilados e metoxilados dos ácidos mucoclórico e mucobrômico por funcionalização da hidroxila localizada na posição γ (C5) da butenolida. Esses intermediários foram posteriormente submetidos à reação com 3,4-dimetoxianilina. Os estudos de otimização reacional demonstraram que a natureza do solvente e da base exerceu influência significativa sobre o curso da reação, favorecendo diferentes mecanismos de reação envolvendo os substituintes das β (C4) e γ (C5) do núcleo butenolidico. Como consequência, foi obtida uma série de derivados com diferentes padrões de substituição, incluindo compostos estruturalmente relacionados aos já descritos na literatura e outros de estruturas inéditas. Reações com outras anilinas com diferentes substituintes no anel aromático mostraram padrões de reação semelhantes. Adicionalmente, o ácido tetrônico foi empregado como precursor na reação com 3,4-dimetoxianilina, originando um derivado que foi posteriormente submetido à bromação com N-bromossuccinimida. A utilização de um equivalente do reagente levou à formação do derivado monobromado na posição β, enquanto a reação com dois equivalentes forneceu o derivado dibromado, contendo átomos de bromo na posição β e no anel aromático. De modo geral, as rotas sintéticas desenvolvidas possibilitaram a obtenção de derivados com diferentes padrões de substituição tanto dos átomos de halogênios quanto do grupo anilino em rendimentos variando de 9-95%. Os compostos tiveram suas estruturas confirmadas por RMN. Os resultados obtidos ampliam o conhecimento sobre a reatividade de sistemas butenolídicos e fornecem uma abordagem sintética versátil para a obtenção de novos derivados, contribuindo para futuros estudos de relação estrutura–atividade antimicrobiana e para o desenvolvimento de moléculas com potencial aplicação como agentes antimicrobianos.

Resumo (inglês)

Butenolides constitute a class of compounds widely distributed in nature and associated with several biological activities, particularly antimicrobial activity. Due to this relevance, synthetic strategies aimed at the structural modification of this scaffold have been extensively investigated, especially through the introduction of aromatic substituents and halogen atoms capable of modulating their electronic and chemical properties. In this context, the present study aimed to synthesize butenolide derivatives from mucochloric acid, mucobromic acid, and tetronic acid in order to obtain structurally diverse compounds with potential for future biological evaluation. Initially, acetylated and methoxylated derivatives of mucochloric and mucobromic acids were synthesized by functionalization of the hydroxyl group located at the γ (C5) position of the butenolide ring. These intermediates were subsequently reacted with 3,4-dimethoxyaniline. Reaction optimization studies demonstrated that the nature of the solvent and the base significantly influenced the course of the reaction, favoring different reaction mechanisms involving the substituents at the β (C4) and γ (C5) positions of the butenolide nucleus. As a result, a series of derivatives with different substitution patterns was obtained, including compounds structurally related to those previously described in the literature as well as novel structures. Reactions with other anilines bearing different substituents on the aromatic ring exhibited similar reaction patterns. Additionally, tetronic acid was employed as a precursor in the reaction with 3,4-dimethoxyaniline, affording a derivative that was subsequently subjected to bromination with N-bromosuccinimide. The use of one equivalent of the reagent led to the formation of the monobrominated derivative at the β position, whereas the reaction with two equivalents afforded the dibrominated derivative containing bromine atoms at the β position and on the aromatic ring. Overall, the synthetic routes developed enabled the preparation of derivatives with different substitution patterns involving both halogen atoms and the aniline group in moderate yields (9–95%). The structures of the compounds were confirmed by NMR spectroscopy. The results obtained expand the knowledge of the reactivity of butenolide systems and provide a versatile synthetic approach for the preparation of new derivatives, contributing to future antimicrobial structure–activity relationship studies and to the development of molecules with potential application as antimicrobial agents.

Palavras-chave

Ácido tetrônico RMN Azo-butenolidas Tetronic acid NMR Azo-butenolides Mucohalogenated acids

Idioma

Português

Citação

AZEVEDO, Pedro Henrique de Freitas de. Síntese de derivados halogenados de butenolidas substituídos por grupos arilamino. 2026. Dissertação (Mestrado em Ciências dos Materiais) – Universidade Estadual Paulista (UNESP), Faculdade de Engenharia, Ilha Solteira, 2026.