Participação do receptor da quinase C 1 ativada (RACK1) na transformação maligna da leucoplasia oral e leucoplasia verrucosa proliferativa
| dc.contributor.advisor | Bufalino, Andreia [UNESP] | |
| dc.contributor.author | Barbeiro, Camila de Oliveira | |
| dc.date.accessioned | 2023-10-03T18:54:59Z | |
| dc.date.available | 2023-10-03T18:54:59Z | |
| dc.date.issued | 2023-09-11 | |
| dc.description.abstract | As desordens potencialmente malignas orais (DPMOs) são apresentações clínicas que apresentam risco aumentado para o desenvolvimento de câncer na cavidade oral. Estas condições são classificadas de acordo com o grau de displasia epitelial, o qual atualmente é o único preditor de risco de transformação maligna para carcinoma espinocelular oral (CECO), embora já se saiba que não se trata de um preditor fiel. A leucoplasia oral (LO) e a leucoplasia verrucosa proliferativa (LVP) são DPMOs caracterizadas por placas brancas não raspáveis que microscopicamente revelam lesões epiteliais sem ou com graus variados de displasia epitelial. Mesmo compartilhando vários aspectos clínicos e microscópicos, a LVP tem um comportamento clínico mais agressivo e persistente, com proporção estimada de transformação maligna de 49.5% e sem resposta às modalidades terapêuticas atualmente aplicadas. Dentro deste contexto, devido a inexistência de características clínicas e microscópicas específicas destas DPMOs nas fases iniciais, se faz necessário investigar um potencial biomarcador que seja efetivo no prognóstico, diagnóstico diferencial e precoce entre os casos de LO e LVP e que futuramente possa ser um alvo terapêutico. O receptor da quinase C 1 ativada (RACK1) é uma proteína adaptativa multifuncional que está envolvida em diferentes vias de sinalização, na proliferação celular, transcrição e síntese de proteínas, além de regular a atividade proteica e modular a migração e invasão de células tumorais. Contudo, ainda não existem trabalhos que avaliam a expressão de RACK1 em DPMOs. Assim, com base na literatura e em achados prévios obtidos pelo nosso grupo, este trabalho teve como objetivos específicos: (1) realizar uma revisão sistemática da literatura para verificar o valor prognóstico da expressão de RACK1 em carcinomas e adenocarcinomas; (2) avaliar a expressão imuno-histoquímica (IHQ) de RACK1 em biópsias de LO, LVP e Hiperplasia Fibrosa Inflamatória (HFI) como grupo controle; (3) avaliar a expressão gênica de RACK1 em LO, LVP e controle (HFI) e seu papel na malignização destas DPMOs. Na revisão sistemática foram encontrados 2201 artigos, mas apenas 61 estavam dentro dos critérios de inclusão do presente trabalho e destes, 19 artigos foram selecionados para análise de qualidade e risco de viés e 5 foram incluídos na meta-análise. Os resultados da meta-análise de subgrupo revelaram que os pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático e altos níveis de RACK1 tem uma chance 4.45 maior de apresentar subtipo histológico tumoral pouco ou moderadamente diferenciado (OR= 4.45 [3.09; 6.42]) e uma chance 1.88 maior de apresentarem linfonodos metastáticos (OR= 1.88 [1.28; 2.75]). Na análise IHQ foram utilizadas 189 amostras parafinadas obtidas de biópsias de pacientes com diagnóstico clínico- patológico de LO (n=45), LVP (n=93), HFI (n=33) e carcinomas de pacientes com LVP (n=18), as quais foram avaliadas de acordo com a intensidade de marcação de RACK1. A análise da expressão gênica de RACK1 foi realizada pela técnica de reação de PCR quantitativo em tempo real (qRT-PCR), utilizando amostras congeladas obtidas de biópsias de pacientes com diagnóstico clínico de LO (n=14), LVP (n=14) e HFI (n=8). Os resultados desta análise não mostraram diferença estatística significativa. Os resultados da IHQ revelaram níveis aumentados de RACK1 em LO e LVP comparado ao grupo controle (p=0,0253; p<0,0001, respectivamente), sendo que há uma superexpressão de RACK1 em amostras LVP comparado à LO (p=0,0344). Além disso, verificou-se uma tendência de diminuição dos níveis de RACK1 nas amostras de carcinomas de LVP. Estes achados suportam o comportamento biológico distinto destas duas DPMOs, e podem desempenhar um papel importante no processo de transformação maligna. | pt |
| dc.description.abstract | Oral potentially malignant disorders (OPMDs) are clinical presentations that present an increased risk for the development of cancer in the oral cavity. These conditions are classified according to the degree of epithelial dysplasia, which is currently the only predictor of risk of malignant transformation to oral squamous cell carcinoma (OSCC), although it is well known that it is not a reliable predictor. Oral leukoplakia (OL) and proliferative verrucous leukoplakia (PVL) are DPMOs characterized by non-scrapeable white plaques that microscopically reveal epithelial lesions without or with varying degrees of epithelial dysplasia. Even sharing several clinical and microscopic features, PVL has a more aggressive and persistent clinical behavior, with an estimated proportion of malignant transformation of 49.5% and no response to currently applied therapeutic modalities. In this context, due to the lack of specific clinical and microscopic characteristics of these MPODs in the early stages, it is necessary to investigate a potential biomarker that is effective in the prognosis, differential, and early diagnosis between cases of OL and PVL and that in the future may be a therapeutic target. The receptor for activated C1 kinase (RACK1) is a multifunctional adaptive protein that is involved in different signaling pathways, including cell proliferation, transcription, and protein synthesis, as well as regulating protein activity and modulating tumor cell migration and invasion. However, there are still no studies evaluating the expression of RACK1 in OPMDs. Thus, based on the literature and previous findings obtained by our group, this work had the following specific objectives: (1) to perform a systematic review of the literature to verify the prognostic value of RACK1 expression in carcinomas and adenocarcinomas; (2) to evaluate the immunohistochemical (IHC) expression of RACK1 in biopsies of OL, PVL and Inflammatory Fibrous Hyperplasia (IFH) as the control group; (3) to evaluate the gene expression of RACK1 in OL, PVL and control (IFH) and its role in the malignization potential of these OPMDs. In the systematic review, 2201 articles were found, but only 61 were within the inclusion criteria of the present study and of these, 19 articles were selected for quality and risk of bias analysis and 5 were included in the meta-analysis. The results of the subgroup meta-analysis revealed that patients with pancreatic ductal adenocarcinoma and high levels of RACK1 have a 4.45 higher chance of presenting poorly or moderately differentiated tumor subtype (OR= 4.45 [3.09; 6.42]) and a 1.88 higher chance of presenting metastatic lymph nodes (OR= 1.88 [1.28; 2.75]). In the IHC analysis, 189 paraffin-embedded samples obtained from biopsies of patients with clinical-pathological diagnosis of OL (n=45), PVL (n=93), IFH (n=33) and carcinomas from PVL patients (n=18) were used. The samples were evaluated according to the intensity of RACK1 labeling. The analysis of RACK1 gene expression was performed by quantitative real-time PCR (qRT-PCR) using frozen samples obtained from biopsies of patients with clinical diagnosis of OL (n=14), PVL (n=14) and IFH (n=8). The results of this analysis showed no statistically significant difference. The IHC results revealed increased levels of RACK1 in both OL and PVL compared to the control group (p=0,0253; p<0,0001, respectively), with an overexpression of RACK1 observed in PVL samples when comparing with OL (p=0,0344). In addition, there was a trend of decreased RACK1 levels in PVL carcinoma samples. These findings support the distinct biological behavior of these two OPMDs and may play a role in the processes of malignant transformation. | en |
| dc.description.sponsorship | Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) | |
| dc.description.sponsorshipId | Capes: 001 | |
| dc.identifier.citation | Barbeiro CO. Participação do receptor da quinase C 1 ativada (RACK1) na transformação maligna da leucoplasia oral e leucoplasia verrucosa proliferativa [tese de doutorado]. Araraquara: Faculdade de Odontologia da UNESP; 2023. | pt |
| dc.identifier.lattes | http://lattes.cnpq.br/8582956824270035 | |
| dc.identifier.orcid | https://orcid.org/0000-0002-8166-0101 | |
| dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/11449/250838 | |
| dc.language.iso | por | |
| dc.publisher | Universidade Estadual Paulista (Unesp) | |
| dc.rights.accessRights | Acesso restrito | |
| dc.subject | Leucoplasia oral | pt |
| dc.subject | Imuno-histoquímica | pt |
| dc.subject | Biomarcadores tumorais | pt |
| dc.subject | Receptores de Quinase C Ativada | pt |
| dc.subject | Revisão sistemática | pt |
| dc.subject | Leukoplakia, oral | en |
| dc.subject | Immunohistochemistry | en |
| dc.subject | Biomarkers, tumor | en |
| dc.subject | Receptors for Activated C Kinase | en |
| dc.subject | Systematic review | en |
| dc.title | Participação do receptor da quinase C 1 ativada (RACK1) na transformação maligna da leucoplasia oral e leucoplasia verrucosa proliferativa | pt |
| dc.title.alternative | The participation of the receptor for activated C kinase 1 (RACK1) in the malignant transformation of oral leukoplakia and proliferative verrucous leukoplakia | en |
| dc.type | Tese de doutorado | |
| unesp.campus | Universidade Estadual Paulista (Unesp), Faculdade de Odontologia, Araraquara | |
| unesp.embargo | 24 meses após a data da defesa | |
| unesp.examinationboard.type | Banca pública | |
| unesp.graduateProgram | Ciências Odontológicas - FOAR 33004030010P2 | |
| unesp.knowledgeArea | Outra | |
| unesp.researchArea | Biologia Molecular em Desordens Potencialmente Malignas da Cavidade Oral |
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