Imunoexpressão das proteínas inibidoras da apoptose (xiap; survivina) e de seu antagonista SMAC/DIABLO no carcinoma mamário ductal invasivo, sem outra especificação (SOE): correlação com os marcadores imunoistoquímicos prognósticos usuais, índice apoptótico e prognóstico

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Data

2016-12-20

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Universidade Estadual Paulista (Unesp)

Resumo

A maioria dos tumores malignos da mama apresenta aspecto morfológico de carcinoma ductal invasivo que pode apresentar diferentes prognósticos. Diante disso, conclui-se que a identificação do padrão morfológico não é suficiente para o estabelecimento do prognóstico, e que existe a necessidade da identificação de novos biomarcadores imunoistoquímicos que indiquem moléculas sinalizadoras importantes para proliferação e sobrevivência das células neoplásicas, e que possam ser alvos de modalidades terapêuticas oncológicas. A ocorrência de alterações dos mecanismos regulatórios genéticos da apoptose pode resultar em uma hiperativação das proteínas antiapoptóticas, com a perda da sensibilidade aos sinais de morte fisiológica, evitando-se a ocorrência da apoptose e resultando, desse modo, na preservação de células geneticamente alteradas com consequente aumento no seu número. Esse é um evento crítico para o início do crescimento tumoral, com repercussões no prognóstico e na resistência ao tratamento oncológico. Dessa forma, o entendimento da maquinaria das vias do processo apoptótico é de crucial importância na avaliação prognóstica do processo neoplásico, pois suas moléculas são importantes biomarcadores da proliferação e sobrevivência celular. Objetivos: Avaliar a relação entre as proteínas inibidoras do processo apoptótico (IAPs) e seu inibidor Smac/DIABLO no carcinoma mamário ductal invasivo, sem outra especificação (SOE). Analisar, também, sua correlação com os marcadores imunoistoquímicos usuais, aplicados para a avaliação prognóstica, índice apoptótico e taxa de sobrevida dos pacientes. Material e Métodos: Foram confeccionados blocos de parafina de TMA com tecido de câncer mamário ductal invasivo sem outra especificação (SOE), extraído de pacientes operadas no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu, entre 1980 e 2000. Estes foram submetidos à reação imunoistoquímica para Survivina, XIAP, Smac, Caspase 3 clivada (índice apoptótico) e Ki67 (índice de proliferação celular), RE, RP, HER2, P53. Dois patologistas realizaram a leitura das lâminas e obteve-se escores de intensidade de imunoexpressão e/ou percentuais de positividade celular. Esses escores foram correlacionados entre as proteínas apoptóticas, com outros marcadores imunoistoquímicos prognósticos usuais, com os dados de sobrevida dos pacientes, com o grau histológico e com o perfil molecular especifico do carcinoma ductal invasivo. Resultados: Ocorreu uma correlação positiva entre Smac, Survivina e XIAP, houve maior intensidade de imunoexpressão dos marcadores de apoptose nos tumores de maior grau e uma correlação de imunoexpressão inversa entre Smac e um status hormonal positivo. Um estímulo pró-apoptótico pareceu ser dominante no carcinoma mamário de subtipo molecular HER2, quando comparado a outros subtipos. XIAP foi a única proteína apoptótica estudada que guardou correlação com a taxa de mortalidade. Conclusão: A detecção de uma correlação estatística significante entre as proteínas apoptóticas, corrobora a integração múltipla que ocorre entre essas durante o processo apoptótico no carcinoma mamário invasivo, sem outra especificação (SOE). Estudos adicionais das proteínas apoptóticas com uma maior amostragem de pacientes serão necessários para o estabelecimento de valores prognósticos mais acurados de sobrevida.
Most of malignant breast tumors exhibit morphological aspect of invasive ductal carcinoma, not otherwise specified (NOS) carcinoma, that can present different prognosis. It concludes that the identification of the morphological type of the breast cancer is not enough to establish tumor prognosis. So there is the need to recognize new immunohistochemistry biomarkers that can identify important molecular signaling proteins of neoplastic cell proliferation and survival that can be used as target of oncological therapeutic. Changes in these regulatory mechanisms that favors the hiperactivation of antiapoptotic proteins can set the loss of the physiological signs of cell death avoiding the occurrence of apoptosis and preserving genetic modified cells. This is a critical event to the beginning of tumor growth which may further lead to repercussions in prognosis and cancer resistance to therapy. The knowledge about the different pathways to apoptosis is crucial to evaluate the prognosis of the neoplastic process. Objectives: To study the relation between the inhibitors of apoptosis proteins (IAPs) and their antagonist, the protein SMAC/DIABLO, in invasive ductal breast carcinoma and also evaluate their correlation with the usual prognostic immunohistochemical markers, Apoptotic Index and clinical prognostics factors. Design: TMA paraffin blocks were made with invasive ductal breast carcinoma tissue samples of patients operated at the Botucatu School of Medicine Hospital from 1980 to 2000. Those samples were submitted to immunohistochemical reactions to Survivin, XIAP, cleaved Caspase 3 (apoptotic index) and Ki67 (cell proliferation index), RE, RP, HER2, P53. Two experienced pathologists analyzed the microscope slides and retrieved intensity scores and/or the percentage of positive cells of immune-expression. Those scores were interrelated and with IA, anti-cleaved caspase 3, the other usual immunohistochemical biomarkers and survival patients records, as well as the specific type and grade of the invasive ductal carcinoma. Results: There was a positive correlation between SMAC, Survivina and XIAP, as well as a higher immunoexpression intensity of apoptosi’s markers with high grade tumor, and a inverse immunoexpression correlation between SMAC and positive progesterone hormonal status. The pro-apoptotic stimulus seemed be dominant in breast carcinoma HER2 molecular subtype when compared to other subtypes.A pro-apoptotic stimulus seemed be dominant in breast carcinoma HER2 molecular subtype when compared to other subtypes.XIAP was the only one apoptotic protein studied that played correlation with mortality rate. Conclusion: The detection of a statistically significant correlation between the apoptotic proteins corroborates the multiple integration that occurs between these during the apoptotic process in invasive mammary carcinoma with no other specification. Further studies of apoptotic proteins in a large survey will be necessary to establish more accurate values of prognostic survival.

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Palavras-chave

Carcinoma ductal invasivo, Imunoistoquímica, IAPs, SMAC, Apoptose, Prognóstico

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