Efeitos do sildenafil na hipertensão arterial induzida pela intoxicação com chumbo em ratos

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dc.contributor.advisorDias Junior, Carlos Alan Candido [UNESP]
dc.contributor.authorCaetano, Edileia de Souza Paula
dc.contributor.institutionUniversidade Estadual Paulista (Unesp)
dc.date.accessioned2022-11-08T18:25:03Z
dc.date.available2022-11-08T18:25:03Z
dc.date.issued2022-08-23
dc.description.abstractO chumbo é um poluente ambiental capaz de causar distúrbios cardiovasculares como a hipertensão arterial. Esse fenômeno pode ser explicado pelo aumento da formação de espécies reativas de oxigênio (ERO), redução da biodisponibilidade do óxido nítrico (NO) ou aumento da reatividade vascular a agentes constritores. O sildenafil é um inibidor da fosfodiesterase atualmente utilizado para o tratamento da disfunção erétil. Além disso, inovou os tratamentos de crises hipertensivas, hipertensão pulmonar e isquemia miocárdica por inibição da fosfodiesterase 5 (PDE5). Essa inibição promove o acúmulo de monofosfato cíclico de guanosina (GMPc). A produção de GMPc resulta da ativação da guanilato ciclase solúvel pelo NO produzido nas células endoteliais. Esses mecanismos induzem o relaxamento do músculo liso como resultado da diminuição dos níveis intracelulares de cálcio. Para avaliarmos os efeitos do sildenafil na hipertensão induzida por chumbo em ratos, ratos Wistar aproximadamente 90 dias de vida cujo peso corporal variava entre 250 e 400g, foram distribuídos em três grupos experimentais: chumbo+Sildenafil (Pb+Sildenafil), chumbo (Pb) e controle (Sham). Os animais dos grupos Pb+Sildenafil e Pb receberam por via intraperitoneal (i.p) acetato de chumbo 8 µg/100g de peso corporal/dia no primeiro dia do protocolo. A intoxicação foi mantida com acetato de chumbo 0,1 µg/100g de peso corporal/dia por sete dias subsequentes. O grupo Pb+Sildenafil e Sildenafil recebeu 15 mg/kg/dia por gavagem. O grupo Sham recebeu ainda acetato de sódio i.p. nas mesmas concentrações de acetato de chumbo em relação aos outros grupos e água por gavagem 0,5 ml/kg/dia. A pressão arterial sistólica (PAS) foi mensurada por pletismografia de cauda diariamente até o oitavo dia, quando os animais foram mortos por exsanguinação. O sangue foi coletado para determinação das concentrações de chumbo no sangue total realizado por espectrometria de absorção atômica, O plasma dos ratos foi armazenado para dosagens dos níveis plasmáticos de nitrito+nitrato, capacidade antioxidante (FRAP), peroxidação lipídica (TBARS) e atividade da superóxido dismutase (SOD). Além disso, o plasma dos ratos foi incubado com células endoteliais de cordão umbilical humano (HUVECs ) para avaliar a produção de NO endotelial, de nitrito+nitrato e a formação de ERO intracelular. O Sildenafil preveniu a hipertensão induzida por baixas concentrações de chumbo e reestabeleceu vasodilatação endotélio-NO-dependente, reduziu a formação de ERO, aumentou a atividade da superóxido dismutase (SOD) e melhorou os níveis dos metabólitos de NO. No entanto, não foram encontradas alterações na detecção direta de NO intra-HUVECs, mostrando que os efeitos fornecidos pelo sildenafil na hipertensão induzida por chumbo em ratos está relacionado as propriedades antioxidantes desta droga que protegem contra a inativação do NO mediada por ERO, prevenindo assim a hipertensão e a disfunção endotelial causadas pela intoxicação por chumbo.pt
dc.description.abstractLead is an environmental pollutant capable of causing cardiovascular disorders such as high blood pressure. This phenomenon can be explained by the increased formation of reactive oxygen species (ROS), reduced nitric oxide (NO) bioavailability and increased vascular reactivity to constricting agents. Sildenafil is a phosphodiesterase inhibitor currently used for the treatment of erectile dysfunction. In addition, it innovated the treatment of hypertensive crises, pulmonary hypertension and myocardial ischemia by inhibiting phosphodiesterase 5 (PDE5). This inhibition promotes the accumulation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP). The production of cGMP results from the activation of soluble guanylate cyclase by NO produced in endothelial cells. These mechanisms induce smooth muscle relaxation as a result of decreased intracellular calcium levels. To evaluate the effects of sildenafil on lead-induced hypertension in rats, male Wistar rats approximately 90 days of life whose body weight ranged from 250 at 400g were divided into three experimental groups: Lead+Sildenafil (Pb+Sildenafil), lead (Pb) and control (Sham). The animals in the Pb+Sildenafil and Pb groups received intraperitoneally (i.p) lead acetate 8µɡ/100g body weight/day on the first day of the protocol. Intoxication was maintained with lead acetate 0.1µɡ/100g body weight/day for seven subsequent days. The Pb+Sildenafil and Sildenafil group received 15mg/kg/day by gavage. The Sham group also received sodium acetate i.p. in the same concentrations of lead acetate in the other groups and water by gavage 0.5 ml/Kg/day. Systolic blood pressure (SBP) was measured by tail cuff plethysmography every day until the eighth day, when the animals were killed by exsanguination. Blood was collected for the determination of lead concentrations in whole blood performed by atomic absorption spectrometry. The plasma of the rats was stored for measurements of plasma levels of nitrite+nitrate, antioxidant capacity (FRAP), lipid peroxidation (TBARS), superoxide dismutase (SOD). In addition, plasma from rats was incubated with human umbilical cord endothelial cells (HUVECS) to assess endothelial NO, nitrite+nitrate production and intracellular ROS formation. Sildenafil prevented hypertension induced by low lead levels and impaired NO-dependent vasodilation, reduced ROS formation, increased superoxide dismutase (SOD) activity, and improved levels of NO metabolites. However, no changes were found in the direct detection of NO in HUVECs, showing that the effects provided by sildenafil on lead-induced hypertension in rats is related to the antioxidant properties of this drug that protect against ROS-mediated NO inactivation, thus preventing hypertension and endothelial dysfunction caused by lead intoxication.en
dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
dc.description.sponsorshipIdCAPES: 33004153068P9
dc.identifier.capes33004064052P0
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11449/237389
dc.language.isopor
dc.publisherUniversidade Estadual Paulista (Unesp)
dc.rights.accessRightsAcesso aberto
dc.subjectHipertensãopt
dc.subjectChumbopt
dc.subjectDisfunção endotelialpt
dc.subjectHypertensionen
dc.subjectSildenafil citrateen
dc.subjectNitric oxideen
dc.subjectLeaden
dc.subjectEndothelium disfunsionen
dc.subjectCitrato de sildenafilpt
dc.subjectOxido nítricopt
dc.titleEfeitos do sildenafil na hipertensão arterial induzida pela intoxicação com chumbo em ratospt
dc.title.alternativeEffects of sildenafil on hypertension induced by lead intoxication in ratsen
dc.typeTese de doutorado
unesp.campusUniversidade Estadual Paulista (Unesp), Instituto de Biociências, Botucatupt
unesp.embargoOnlinept
unesp.examinationboard.typeBanca públicapt
unesp.graduateProgramFarmacologia e Biotecnologia - IBBpt
unesp.knowledgeAreaFarmacologiapt
unesp.researchAreaFarmacologia cardiovascularpt

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