Multicomponent solid forms of nimesulide: synthesis, characterization and evaluation of physicochemical properties

Abstract

Um dos principais problemas enfrentados pela indústria farmacêutica na prospecção de novos fármacos está relacionada à baixa solubilidade aquosa de insumos farmacêuticos ativos (APIs, do inglês Active Pharmaceutical Ingredients), que limitam a biodisponibilidade oral, eficácia e segurança clínica de um API. O desenvolvimento de formas sólidas multicomponentes, tais como sais, cocristais, misturas eutéticas e coamorfos, tem sido uma estratégia amplamente utilizada para modular as propriedades físico-químicas destes compostos. Neste sentido, este trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de novas formas sólidas multicomponentes de nimesulida (NMS), um fármaco anti-inflamatório não esteroide amplamente utilizado que apresenta baixa solubilidade aquosa. A triagem virtual de cocristais foi feito por meio do software COSMOquick, dos quais foram selecionados 30 coformadores com potencial coadjuvante, e a triagem experimental foi feita através do método mecanoquímico. Também foram investigados sistemas coamorfos entre dois APIs (drug-drug) por processos de resfriamento rápido (quench cooling) e/ou moagem criogênica. Por meio destas estratégias, foram obtidos um cocristal de NMS-piperazina (NMS-PPZ), duas novas misturas eutéticas de NMS-ácido gentísico (NMS-GSA) e NMS-isoniazida (NMS-INH), bem como novos sistemas coamorfos dual-drug (com ácido para-amminobenzóico, bicalutamida, isoniazida, metoclopramida, omeprazol, piracetam e tenoxicam). Todas as amostras sólidas foram caracterizadas utilizando calorimetria exploratória diferencial (DSC), difração de raios-X de pó (PXRD) e espectroscopia de infravermelho (FTIR). As composições eutéticas foram determinadas pela construção de diagramas de fase binário sólido-líquido e triângulos de Tamman. Dentre os compostos, o sistema coamorfo NMS-omeprazol (NMS-OMP) revelou-se estável por pelo menos 120 dias em condições secas (armazenadas em dessecador à temperatura ambiente). O sistema coamorfo com bicalutamida (NMS-BICA) preparado por quench cooling é mais estável do que por criomoagem. Os resultados demostram potencialidade de melhorar a solubilidade aquosa de fármacos por meio do desenvolvimento de sistemas multicomponentes de nimesulida.

One of the main problems faced by the pharmaceutical industry in the search for new drugs is related to the low aqueous solubility of active pharmaceutical ingredients (APIs), which limits the oral bioavailability, efficacy, and clinical safety of an API. The development of multicomponent solid forms, such as salts, cocrystals, eutectic mixtures, and coamorphous systems, has been a widely used strategy to modulate the physicochemical properties of these compounds. In this sense, this work aimed to develop new multicomponent solid forms of nimesulide (NMS), a widely used non-steroidal anti-inflammatory drug that exhibits low aqueous solubility. The virtual screening of cocrystals was performed using the COSMOquick software, from which 30 coformers with adjuvant potential were selected, and experimental screening was carried out using the mechanochemical method. Coamorphous systems between two APIs (drug-drug) were also investigated using quench cooling and/or cryogenic milling processes. Through these strategies, piperazine-NMS cocrystal (NMS-PPZ), two new eutectic mixtures of gentisic acid (NMS-GSA) and isoniazid (NMS-INH), as well as new dual-drug coamorphous systems (with para-aminobenzoic acid, bicalutamide, isoniazid, metoclopramide, omeprazole, piracetam, and tenoxicam) were obtained. All solid samples were characterized using differential scanning calorimetry (DSC), powder X-ray diffraction (PXRD), and infrared spectroscopy (FTIR). Eutectic compositions were determined by constructing binary solid-liquid phase diagrams and Tamman triangles. Among the compounds, the coamorphous NMS-omeprazole (NMS-OMP) proved to be stable for at least 120 days under dry conditions (stored in a desiccator at room temperature). The coamorphous system with bicalutamide (NMS-BICA) prepared by quench cooling is more stable than by cryomilling. The results demonstrate the potential to improve the aqueous solubility of drugs through the development of multicomponent nimesulide systems.