Esteroidogênese na prole de ratos submetidos à restrição proteica materna: avaliação e estudos funcionais de microRNAs/mRNAs responsivos à estrógeno na próstata

Abstract

A restrição proteica materna (RPM) é um fator determinante na alteração da saúde da prole ao longo da vida, colocando-a dentro da abordagem da Origem Desenvolvimentista da Saúde e da Doença (DOHaD). Está associada a RPM alterações nos níveis séricos de hormônios esteroides, perda do desenvolvimento normal da próstata e torna-se um fator determinante para o aumento da incidência de câncer de próstata (CaP) com o envelhecimento. Descrevemos aqui que os animais que foram submetidos a RPM no dia pós-natal (DPN) 21 apresentam baixo peso ao nascer, diminuição dos níveis séricos de progesterona, dehidroepiandrosterona, aumento do colesterol total, testosterona e estrogênio. Associamos o aumento desses hormônios, principalmente estrogênio, com o aumento da expressão de Cyp19a1 (aromatase) na pele, no fígado e na glândula adrenal. Como resultado desse aumento nos níveis de estrogênio, observamos uma perda do desenvolvimento normal do lobo prostático ventral (PV) levando a glândulas menores e alteração na expressão genica de receptores hormonais. Estudos de sequenciamento de miRNA mostraram o miR206-3p up-regulado na PV desses animais, através de análises in sílico identificamos que os alvos preditos para miR206-3p estão potencialmente contribuindo para a carcinogênese prostática, esses alvos levam a pior prognóstico de sobrevida em pacientes humanos com PCa. Ensaios que mimetizam a expressão de miR206-3p em células prostáticas humanas benignas da linhagem PNT2, mostraram uma redução na viabilidade celular como resultado do aumento do miR206-3p. Com isso descrevemos como a RPM impacta a esteroidogênese sistêmica da prole, e a possível influência do miR206 na resposta prostática a essa condição adversa

A maternal low protein diet (MLPD) is a determining factor in altering the health of offspring throughout life, placing it within the approach of the Developmental Origin of Health and Disease (DOHaD). It is associated with MLPD changes in serum levels of steroid hormones, loss of normal prostate development and becomes a determining factor for the increased incidence of prostate cancer (PCa) with aging. Here we describe that animals on a postnatal day (PND) 21 and that submitted MLPD, had low birth weight, decreased serum levels of progesterone, dehydroepiandrosterone, increased cholesterol, testosterone, and estrogen. We associate the increase in these hormones, especially estrogen, with the increased expression of Cyp19a1 (aromatase) in the skin, liver, and adrenal gland. As a result of this increase in estrogen levels, we observed a loss of normal development of the ventral prostatic (VP) lobe leading to smaller glands. Studies of miRNA sequencing showed the miR206-3p upregulated in the VP of these animals, through in silico analyzes we identified that the targets predicted to miR206-3p are potentially contributing to prostatic carcinogenesis, these targets lead to worse prognostic of survival in patients human with PCa. Assays that mimic the expression of miR206 in human prostatic cells normal (PNT2 lineage) showed a reduction in the cell viability as a result of an increase in miR206-3p.