Participação da micróglia do locus coeruleus no ciclo sonovigília e na resposta respiratória e comportamental a estímulos panicogênicos

Os transtornos relacionados ao estresse são fortemente influenciados por circuitos noradrenérgicos e apresentam diferenças sexuais marcantes; no entanto, a contribuição da micróglia do locus coeruleus (LC) para as respostas fisiológicas e comportamentais ao estresse em fêmeas permanece pouco compreendida. Neste estudo, investigamos o papel da micróglia do LC em camundongos fêmeas na regulação das respostas ventilatórias, comportamentais e do ciclo sono–vigília diante de desafios hipercápnicos e de estresse precoce na vida. Utilizando a depleção farmacológica da micróglia com clodronato dissódico, avaliamos as respostas ventilatórias e comportamentais à exposição moderada (7%) e elevada (20%) ao CO2, bem como a arquitetura do ciclo sono–vigília. Paralelamente, examinamos fêmeas submetidas ao protocolo de adoção cruzada repetida como modelo de estresse precoce na vida, avaliando a responsividade ao CO2 e a morfologia microglial do LC na idade adulta. A manipulação microglial no LC não alterou as respostas ventilatórias ao CO2, mas atenuou o comportamento de fuga durante o estímulo panicogênico. Além disso, os animais que receberam microinjeção do fármaco depletor de micróglia, clodronato dissódico (CDS), apresentaram aumento do tempo de sono NREM durante a fase escura. Notavelmente, o estresse precoce na vida não potencializou as respostas ventilatórias do tipo pânico ao CO2 em fêmeas, sugerindo uma dissociação sexo-específica entre alterações neuroimunes e reatividade quimiossensória. Em conjunto, esses achados indicam que a micróglia do locus coeruleus não constitui um determinante primário das respostas ventilatórias ou comportamentais do tipo pânico evocadas pelo CO2 em fêmeas, mas pode contribuir para a regulação da arquitetura do sono, particularmente do sono NREM. A ausência de potencialização das respostas ao CO2 induzida pelo estresse precoce reforça a existência de uma dissociação sexo-específica entre alterações neuroimunes e reatividade quimiossensória, destacando mecanismos regulatórios distintos subjacentes ao estresse, ao sono e ao processamento de ameaças interoceptivas em fêmeas.

Abstract (english)

Stress-related disorders are strongly influenced by noradrenergic circuits and neuroinflammation and show marked sex differences, yet the contribution of locus coeruleus (LC) microglia to physiological and behavioral stress responses in females remains poorly understood. Here, we investigated the role of LC microglia in female mice in regulating ventilatory, behavioral, and sleep–wake responses to hypercapnic challenges and early-life stress. Using pharmacological microglial depletion with disodium clodronate, we assessed ventilatory and behavioral responses to moderate (7%) and high (20%) CO2 exposure, as well as sleep–wake architecture. In parallel, we examined females subjected to repeated cross-fostering as a model of early-life stress, assessing CO2 responsiveness and LC microglial morphology in adulthood. Microglial manipulation in the LC did not alter ventilatory responses to CO2, but attenuated escape behavior during the panicogenic stimulus; animals that received microinjections of the microglial-depleting drug clodronate disodium (CDS) exhibited increased time spent in NREM sleep during the dark phase. Notably, early-life stress did not potentiate panic-like ventilatory responses to CO2 in females, suggesting a sex-specific dissociation between neuroimmune alterations and chemosensory reactivity. Together, these findings indicate that LC microglia are not a primary driver of CO2-evoked ventilatory or panic-like behaviors in females but contribute to the regulation of sleep architecture, particularly NREM sleep. Moreover, the lack of early-life stress–induced potentiation of CO2 responses supports a sex-specific dissociation between neuroimmune alterations and chemosensory reactivity, highlighting distinct regulatory mechanisms underlying stress, sleep, and interoceptive threat processing in females.

Keywords

Fisiologia , Micróglia , Transtornos do sono-vigília , Locus coeruleus

Language

English

Citation

OLIVEIRA, B. F. G. - Participação da micróglia do locus coeruleus no ciclo sono-vigília e na resposta respiratória e comportamental a estímulos panicogênicos - 2026, 81f - Dissertação (Mestrado em Ciência Animal) Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho", Jaboticabal, 2026.