Desenvolvimento de bionanotecnologia de partículas lipídicas carreadora do quimioterápico docetaxel aplicada a carcinogenese da bexiga urinária associado ao treinamento físico aeróbio

Abstract

O câncer de bexiga apresenta elevada recorrência e envolve alterações moleculares relacionadas à proliferação celular, inflamação, apoptose e remodelamento tecidual. Este estudo avaliou os efeitos de uma nanoemulsão lipídica rica em colesterol contendo docetaxel (LDE-DTX), isoladamente ou associada ao exercício físico aeróbio, em um modelo experimental de câncer de bexiga. Ratos Sprague-Dawley com câncer de bexiga quimicamente induzido foram distribuídos nos grupos BCa, BCa+Ex, BCa+LDE-DTX e BCa+LDE-DTX+Ex. O treinamento aeróbio foi realizado durante oito semanas, e o LDE-DTX foi administrado nas seis semanas finais do protocolo. Foram avaliados parâmetros corporais, metabólicos, histopatológicos e moleculares, complementados por análise de dados públicos de RNA-seq de câncer de bexiga humano. O exercício físico e o LDE-DTX reduziram a adiposidade e os pesos absoluto e relativo da bexiga, com maior redução do peso absoluto no grupo BCa+LDE-DTX+Ex. Os grupos tratados com LDE-DTX apresentaram menor vacuolização citoplasmática, enquanto sua associação ao exercício resultou em menor ocorrência de carcinoma urotelial in situ em comparação ao LDE-DTX isolado. A combinação LDE-DTX+Ex também aumentou a expressão da citocina anti-inflamatória IL-10. O tratamento com LDE-DTX, isolado ou associado ao exercício, reduziu a expressão de BCL-2 e aumentou Caspase-3, enquanto P53 foi aumentada pelo LDE-DTX, indicando modulação das vias apoptóticas. Também foram observadas alterações no metabolismo vesical e no remodelamento tecidual, com redução da imunomarcação de TGF-β após exercício físico, LDE-DTX ou sua associação. O exercício físico modulou ainda a via PI3K/AKT, reduzindo PI3K e aumentando PTEN. As análises transcriptômicas evidenciaram alterações em genes envolvidos na proliferação, metabolismo, inflamação e sobrevivência celular. Em conjunto, os resultados demonstram que o LDE-DTX apresenta efeitos antitumorais e que o exercício físico promove respostas complementares sobre mecanismos envolvidos na carcinogênese vesical, indicando seu potencial como estratégia adjuvante ao tratamento com LDE-DTX.

Bladder cancer is characterized by a high recurrence rate and involves molecular alterations related to cell proliferation, inflammation, apoptosis, and tissue remodeling. This study evaluated the effects of a cholesterol-rich lipid nanoemulsion containing docetaxel (LDE-DTX), administered alone or in combination with aerobic physical exercise, in an experimental model of bladder cancer. Sprague-Dawley rats with chemically induced bladder cancer were allocated to the BCa, BCa+Ex, BCa+LDE-DTX, and BCa+LDE-DTX+Ex groups. Aerobic training was performed for eight weeks, whereas LDE-DTX was administered during the final six weeks of the protocol. Body composition, metabolic, histopathological, and molecular parameters were evaluated, complemented by the analysis of publicly available RNA-seq data from human bladder cancer. Physical exercise and LDE-DTX reduced adiposity and both absolute and relative bladder weights, with the greatest reduction in absolute bladder weight observed in the BCa+LDE-DTX+Ex group. The LDE-DTX-treated groups showed reduced cytoplasmic vacuolization, whereas its association with exercise resulted in a lower occurrence of urothelial carcinoma in situ compared with LDE-DTX alone. The LDE-DTX+Ex combination also increased the expression of the anti-inflammatory cytokine IL-10 LDEDTX, alone or combined with exercise, reduced BCL-2 expression and increased Caspase-3 expression, whereas P53 was increased by LDE-DTX treatment indicating modulation of apoptotic pathways. Alterations in bladder metabolism and tissue remodeling were also observed, with reduced TGF-β immunostaining following physical exercise, LDE-DTX treatment, or their combination. Physical exercise also modulated the PI3K/AKT pathway by reducing PI3K expression and increasing PTEN expression (p=0.044). Transcriptomic analyses revealed alterations in genes involved in proliferation, metabolism, inflammation, and cell survival. Taken together, these findings demonstrate that LDE-DTX exerts antitumor effects and that physical exercise promotes complementary responses in mechanisms involved in bladder carcinogenesis, supporting its potential as an adjuvant strategy to LDE-DTX treatment.