Variabilidade dos genes HLA-DOA e HLA-DOB: polimorfismos, haplótipos e aspectos evolutivos

Abstract

Os genes HLA-DOA e HLA-DOB codificam as duas subunidades que compõem a molécula HLA-DO, responsáveis por mediar o processamento e carregamento de antígenos em moléculas HLA de classe II. Estes genes exibem menor polimorfismo em comparação com outros genes HLA. No entanto, estes polimorfismos podem influenciar significativamente a suscetibilidade à infecções por patógenos e ao desenvolvimento de doenças autoimunes. Em nosso estudo, avaliamos 5.349 amostras de diferentes populações ao redor do mundo, incluindo o Brasil. Utilizamos um pipeline de bioinformática direcionado para a avaliação de genes HLA, o que nos permitiu caracterizar a diversidade genética observada nos genes HLA-DOA e HLA-DOB e encontrar variantes até então desconhecidas. Apesar de levantados, os alelos relacionados aos genes foram pouco frequentes e restritos a determinadas regiões biogeográficas, como por exemplo o DOA*01:01:11 e DOB*01:03:01 presente no continente africado, europeu e americano (sul e norte). Adicionalmente, avaliamos os perfis de frequência alélica para cada região biogeográfica. Além disso, mesmo incluindo dados de população brasileira (miscigenadas), esses genes apresentaram-se bastante conservados, principalmente à nível de isoformas proteicas, sendo para ambos a presença majoritária de DOA*01:01 e DOB*01:01. Mas além disso, em termos de sequência (de DNA e da proteína codificada) quando comparados aos genes vizinhos, possivelmente devido a forças evolutivas mantendo a estrutura da molécula HLA-DO devido à sua importante função.

The HLA-DOA and HLA-DOB genes encode the two subunits that comprise the HLA-DO molecule, which plays a critical role in mediating antigen processing and loading in class II HLA molecules. These genes exhibit lower polymorphism compared to other HLA genes. However, these polymorphisms can significantly influence susceptibility to pathogen infections and the development of autoimmune diseases. In this study, we analyzed 5,349 samples from diverse populations worldwide, including Brazil. Using a bioinformatics pipeline tailored for the evaluation of HLA genes, we characterized the genetic diversity of HLADOA and HLA-DOB, identifying previously unknown variants. Both genes presented a few different alleles, which are restricted to specific biogeographical regions. For instance, DOA*01:01:11 and DOB*01:03:01 were observed in African, European, and American (both North and South) populations. Additionally, we assessed allele frequency profiles for each biogeographical region. Despite the inclusion of data from the Brazilian population, characterized by extensive admixture, these genes appeared to be highly conserved, particularly at the protein isoform level, with DOA*01:01 and DOB*01:01 being the most prevalent for both genes. Moreover, at both the DNA and protein sequence levels, these genes demonstrated high conservation compared to neighboring HLA genes, potentially driven by evolutionary pressures maintaining the structure of the HLA-DO molecule due to its critical biological function.