Investigação dos impactos do tratamento com nebivolol sobre o desenvolvimento fetal e parâmetros hemodinâmicos de ratas wistar na pré-eclâmpsia experimental

Abstract

A pré-eclâmpsia é uma síndrome hipertensiva gestacional, caracterizada pela hipertensão acompanhada de proteinúria ou lesões em órgãos-alvo, sendo uma das principais causas de mortalidade materno-fetal no mundo, especialmente em países de menor renda; no Brasil, os dados são subestimados, mas sabe-se que a pré-eclâmpsia incide em pelo menos 1,5% das gestações no país, e, apesar de sua patogênese não estar completamente esclarecida, sua fisiopatologia é caracterizada pelo estresse oxidativo, disfunção endotelial e invasão trofoblástica deficiente nas artérias espiraladas. A síndrome ainda não possui cura, sendo que o tratamento atual consiste em atenuar os sintomas e, nos casos em que não há resposta ao tratamento, é recomendado interromper a gestação com a retirada da placenta. O nebivolol é um betabloqueador de terceira geração que age em receptores beta-1 e alfa-1 para atenuar a hipertensão, além de ter a capacidade de aumentar a produção de NO possivelmente através da fosforilação da enzima óxido-nítrico-sintase e atuação agonista no receptor beta-3 em células cardíacas e vasculares. Sendo assim, este Trabalho de Conclusão de Curso utilizou o modelo de Redução da Pressão de Perfusão Uteroplacentária (RUPP) para a indução da PE em ratas Wistar a fim de estudar o nebivolol como uma possível terapia farmacológica para a PE, com foco em investigar os impactos deste tratamento na prole. Ratas prenhes foram distribuídas em quatro grupos experimentais: Norm-Preg (ratas prenhes sham-operadas e tratadas com salina), Norm-Preg+Nebivolol (ratas prenhes sham-operadas e tratadas com nebivolol na dose de 10 mg/kg/dia), RUPP (ratas prenhes submetidas ao modelo RUPP e tratadas com salina) e RUPP+Nebivolol (ratas RUPP tratadas com nebivolol na dose de 10 mg/kg/dia). Após a confirmação da prenhez da rata por esfregaço vaginal, foi realizada a cirurgia RUPP ou Sham no 14º dia gestacional (DG); no mesmo dia se iniciou o tratamento com 10 mg/kg/dia de nebivolol, até o 20º DG, quando foi realizada a cirurgia de canulação da artéria carótida para avaliação de parâmetros pressóricos maternos no 21º DG, incluindo pressão arterial sistólica, diastólica e média, além da frequência cardíaca. No 21º DG foi realizada a eutanásia e avaliação dos parâmetros fetoplacentários, incluindo peso fetal, peso placentário, tamanho da ninhada, distância crânio-caudal e circunferência abdominal. O nebivolol aumentou o peso fetal apenas em ratas normotensas, não em hipertensas, sugerindo efeito dependente da pressão arterial; não houve sinais de toxicidade ou teratogenicidade na prole, e a dose de 10 mg/kg/dia não atenuou os efeitos da PE experimental, mas mostrou segurança em condições normotensas, sendo que estudos futuros com outras doses e análises toxicológicas mais amplas são necessários.

Preeclampsia is a gestational hypertensive syndrome characterized by hypertension accompanied by proteinuria or target-organ damage. It is one of the leading causes of maternalfetal mortality worldwide, especially in lower-income countries. In Brazil, data are underestimated, but it is known that preeclampsia affects at least 1.5% of pregnancies in the country. Although its pathogenesis is not yet fully understood, its pathophysiology is characterized by oxidative stress, endothelial dysfunction, and deficient trophoblastic invasion of the spiral arteries. The syndrome still has no cure, and the current treatment consists of alleviating symptoms; in cases where there is no response to treatment, pregnancy termination (with placental removal) is recommended. Nebivolol is a third-generation beta-blocker that acts on beta-1 and alpha-1 receptors to attenuate hypertension, and also has the ability to increase NO production, possibly through phosphorylation of nitric oxide synthase and agonist activity on beta-3 receptors in cardiac and vascular cells. Therefore, this undergraduate thesis used the Reduced Uteroplacental Perfusion Pressure (RUPP) model to induce preeclampsia in Wistar rats in order to study nebivolol as a potential pharmacological therapy for preeclampsia, focusing on investigating the impacts of this treatment on the offspring. Pregnant rats were divided into four experimental groups: Norm-Preg (sham-operated pregnant rats treated with saline), Norm-Preg+Nebivolol (sham-operated pregnant rats treated with nebivolol at a dose of 10 mg/kg/day), RUPP (pregnant rats subjected to the RUPP model and treated with saline), and RUPP+Nebivolol (RUPP rats treated with nebivolol at a dose of 10 mg/kg/day). After confirmation of pregnancy by vaginal smear, RUPP or Sham surgery was performed on gestational day 14 (GD). On the same day, treatment with 10 mg/kg/day of nebivolol was initiated and continued until GD 20, when carotid artery cannulation surgery was performed to assess maternal blood pressure parameters on GD 21, including systolic, diastolic, and mean arterial pressure, as well as heart rate. On GD 21, euthanasia was performed and fetoplacental parameters were evaluated, including fetal weight, placental weight, litter size, crown-rump length, and abdominal circumference. Nebivolol increased fetal weight only in normotensive rats, not in hypertensive ones, suggesting a blood-pressure-dependent effect. There were no signs of toxicity or teratogenicity in the offspring. The 10 mg/kg/day dose did not attenuate the effects of experimental preeclampsia but proved to be safe under normotensive conditions. Future studies with other doses and broader toxicological analyses are needed