Risco de hemorragia digestiva alta em usuários de ácido acetilsalicílico carreadores de variantes localizadas no gene TBXA2R: um estudo caso-controle

Abstract

Introdução: A hemorragia digestiva alta (HDA) pode ser uma reação adversa a medicamento grave associada ao uso de ácido acetilsalicílico (AAS). Por meio de uma revisão sistemática, foram identificadas variantes no gene TBXA2R, consideradas promissoras no contexto da HDA. Alterações nesse gene podem comprometer funções fisiológicas importantes, pois ele está envolvido na indução da agregação plaquetária e hemostasia. Objetivo: Investigar a influência de três variantes no gene TBXA2R no risco de HDA em usuários de AAS. Metodologia: Foi conduzido um estudo caso-controle. Os casos consistiram em usuários de AAS com diagnóstico de HDA. Foram considerados dois grupos de controle, compreendendo participantes sem problemas gastrointestinais: grupo 1) usuários de AAS e grupo 2) não usuários de AAS (controles saudáveis). Definiu-se como variável dependente a HDA e como variável independente a presença das variantes rs2238631 (C > T), rs4807491 (G > A) e rs1131882 (G > A). As variantes genéticas foram analisadas por meio da reação em cadeia da polimerase em tempo real (7500 real time). O Equilíbrio de Hardy-Weinberg foi avaliado e os dados analisados por meio do delineamento dos modelos de regressão logística. Resultados: Foram incluídos 289 participantes (50 casos e 239 controles). A maioria dos participantes eram homens (36 casos, 35 controles 1 e 139 controles 2), autodeclarados da cor branca (39 casos, 39 controles 1 e 139 controles 2) e com média de idade de 69,4 ± 10,9 anos, 69,0 ± 10,7 e 67,7 ± 10,8 anos, respectivamente. O grupo caso apresentou uma maior frequência de carreadores do alelo rs4807491.A em comparação ao grupo controle 1 (usuários de AAS) (p-valor 0,004). Não houve diferença na proporção de portadores dos alelos rs2238631.T e rs1131882.A entre os grupos estudados. A presença dos alelos rs2238631.T (OR: 4,515; IC95%: 1,37 - 14,89) e rs4807491.A (OR: 3,232; IC95%: 1,12 - 14,89) foi associada a um maior risco de HDA. Conclusão: Foi identificado um aumento de três a quatro vezes no risco de HDA em participantes com doenças cardiovasculares tratados com AAS na presença dos alelos variantes “A” da rs4807491 e “T” da rs2238631.

Introduction: Upper gastrointestinal bleeding secondary to complicated peptic disease (UGIB) can be a serious adverse drug reaction, especially in acetylsalicylic acid (ASA) users. Through a systematic review, three potential variants located in the gene TBXA2R are found to be promising in the scope of the UGIB and they are proposed in this project. Variants in this gene can compromise important physiological functions, since this gene plays a key role in the induction of platelet aggregation and hemostasis. Objective: To investigate the influence of genetic variants in the TBXA2R gene on the risk of UGIB in ASA users. Methodology: An experimental genetic study was conducted with DNA samples from 50 cases and 189 controls obtained in a case-control study. Cases were defined as ASA users diagnosed with UGIB. Two control groups were considered, with participants without gastrointestinal problems: 1) ASA users and 2) non-ASA users (healthy controls). UGIB in ASA users was defined as dependent variable and the presence of the variants rs2238631 (C > T), rs4807491 (G > A) e rs1131882 (G > A) was considered as an independent variable. The genetic variants were analyzed using the polymerase chain reaction in real time (7500 real time). The Hardy-Weinberg Equilibrium was evaluated and the data were analyzed through the design of logistic regression models. Results: A total of 289 participants were included (50 cases and 239 controls). Most of the participants were men (36 cases, 35 controls 1 and 139 controls 2), self-declared white (39 cases, 39 controls 1 and 139 controls 2) and with a mean age of 69.4 ± 10.9 years, 69.0 ± 10.7 years and 67.7 ± 10.8 years, respectively. Case group showed a higher frequency of carriers of the rs4807491.A when compared to the control group 1 (ASA users) (p-value 0.004). There was no difference in the proportion of carriers of the rs2238631.T and 1131882.A between the studies groups. Carriers of rs2238631.T (OR: 4.515, CI95%: 1.37 - 14.89) and rs4807491.A (OR: 3.232, CI95%: 1.12 - 14.89) presented a higher risk of UGIB. Conclusion: Our findings suggest a three- to fourfold increased risk for UGIB in patients with cardiovascular diseases treated with ASA in the presence of the variant alleles A of rs4807491 and T of rs2238631.