Perfil global de expressão dos RNAs longos não codificantes (lncRNAs) na próstata ventral de ratos submetidos a restrição proteica materna: caracterização e validação funcional

Abstract

O Câncer de próstata (CaP) é uma doença que afeta milhões de homens no Brasil e no mundo e que compromete a qualidade de vida dos indivíduos, se diagnosticados em fases iniciais a doença apresenta grandes chances de cura, no entanto, se diagnosticado tardiamente as chances de óbito aumentam gradativamente. Inúmeros fatores de risco estão associados ao CaP, como pré-disposição genética, estilo de vida, e nos últimos 30 anos, passou-se a investigar a sua relação com alterações durante o desenvolvimento intrauterino e primeira infância. Essa associação está dentro do que preconiza o conceito das Origens Desenvolvimentistas da Saúde e da Doença (DOHaD), que estabelece que insultos em janelas críticas do desenvolvimento, compromete os mais diversos tecidos, afetando sua funcionalidade e pré-dispõe a incidência de doenças ao longo da vida, sendo as principais alterações a nível de epigenoma. O nosso grupo de pesquisa mostrou a associação entre a restrição proteica materna (RPM) com o aumento de CaP ao envelhecimento, descrevendo uma série de alterações hormonais, e moleculares e epigenéticas por meio de miRNAs, no entanto, nos últimos anos estudos com RNAs longos não-codificantes (lncRNAs) e Elementos Transponíveis (ETs), vem ganhando destaque como possíveis alterações epigenéticas. Sendo assim, aqui descrevemos como os lncRNAs e ETs, podem estar associados a origem desenvolvimentista do CaP, no modelo DOHaD de RPM. Para isso, utilizamos dados de RNA-Seq, small RNA sequence e proteômica, da próstata ventral (PV) de ratos da linhagem Sprague-Dawley, de dois grupos experimentais: animais CTR (grupo controle, filhos de mães que receberam uma dieta com 17% de proteína na gestação e Lactação, n=12 animais/grupo) e GLLP (grupo restrição proteica na gestação e lactação, filhos de mães que receberam uma dieta com 6% de proteína na gestação e lactação) no dia pós-natal (DPN) 21 e 540. Estabelecemos pipelines para a identificação de lncRNAs diferencialmente expressos (DE) e associação com mRNAs, miRNAs e proteínas (descritos no Artigo 1); e dos ETs DE, e associamos seu papel como fatores de transcrição. Os lncRNAs no início da vida e no envelhecimento levam a alteração da MAN2A1, uma proteína de Golgi que atua na rota secretória e está desregulada em pacientes com CaP agressivo, podendo ser essa molécula chave da origem do CaP causado pela RPM. E dos ETs nós identificamos dois LTRs e um SINE, regulando vias de desenvolvimento anatômico e inflamatória, somos os pioneiros na em analises multi-ômica com lncRNAs, e na descrição de ETs sob a ótica DOHaD.