Avaliação comparativa dos biomarcadores de parada do ciclo celular [TIMP-2] e [IGFBP7] com marcadores tradicionais de lesão renal aguda em cadelas sépticas

Abstract

A lesão renal aguda (LRA) é uma complicação grave da sepse e está associada a altos índices de morbidade e mortalidade. Diversos biomarcadores não invasivos, séricos ou urinários, têm sido investigados no diagnóstico precoce da LRA. Recentemente, biomarcadores de parada de ciclo celular, como o inibidor tecidual da metaloproteinase-2 [TIMP-2(u)] e a Proteína 7 de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina [IGFBP7(u)], surgiram como potenciais indicadores de LRA em pacientes humanos criticamente enfermos. Esses biomarcadores são excretados na urina em resposta ao estresse celular e têm mostrado sensibilidade na detecção precoce de lesões renais. Até o momento nada foi publicado sobre a utilização de tais marcadores em cães. Uma condição potencial de sepse na medicina veterinária é a piometra, sendo os animais acometidos considerados bons modelos experimentais. Neste estudo prospectivo e cego, avaliou-se a eficácia dos biomarcadores urinários TIMP-2(u) e IGFBP7(u) na detecção de LRA em 27 cadelas com piometra consideradas sépticas segundo os critérios da SIRS (Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica). Utilizou-se o grau histopatológico de lesão renal como padrão-ouro para a formação dos grupos discreto, moderado e severo e comparou-se esses biomarcadores aos tradicionais: creatinina sérica [Cr(s)], dimetilarginina simétrica sérica [SDMA(s)], gama glutamil transferase urinária [GGT(u)], e a razão proteína/creatinina urinária (UPC), por meio da Análise de Componentes Principais (PCA). A creatinina sérica não excedeu 1,6 mg/dL, e todas as cadelas foram consideradas não azotêmicas. A lesão tubular foi a mais prevalente, observada em 85% das pacientes, destacando a necessidade de acompanhamento renal em pacientes sépticos. Não houve diferença significativa nos biomarcadores convencionais: Cr(s) (p=0,3672), GGT(u) (p=0,2820), SDMA(s) (p=0,1819) e UPC (p=0,1119). No entanto, os biomarcadores urinários isolados ou em relação à creatinina urinária [Cr(u)], SDMA(u) (p=0,0006), SDMA(u)/Cr(u) (p=0,0198), IGFBP7(u) (p=0,0001), IGFBP7(u)/Cr(u) (p=0,0189), TIMP-2(u) (p=0,0006), TIMP-2(u)/Cr(u) (p=0,0153), e [IGFBP7].[TIMP2] (p=0,0001) foram capazes de diferenciar os grupos de gravidade histopatológica renal. Esses resultados sugerem a potencial precocidade desses biomarcadores urinários na prática clínica veterinária e apontam para a possibilidade de serem adicionados aos critérios de diagnóstico e estadiamento da LRA.

Acute Kidney Injury (AKI) is a serious complication of sepsis and is associated with high rates of morbidity and mortality. Several non-invasive biomarkers, both serum and urinary, have been investigated for early AKI diagnosis. Recently, cell cycle arrest biomarkers such as tissue inhibitor of metalloproteinase-2 [TIMP-2(u)] and Insulin-like Growth Factor Binding Protein 7 [IGFBP7(u)] have emerged as potential indicators of AKI in critically ill human patients. These biomarkers are released in urine in response to cellular stress and have shown sensitivity in early detection of renal injuries. To date, no studies have been published on the use of such markers in dogs. A potential condition of sepsis in veterinary medicine is pyometra, with affected animals considered good experimental models. In this prospective, blinded study, we evaluated the effectiveness of urinary biomarkers TIMP-2(u) and IGFBP7(u) in detecting AKI in 27 dogs with pyometra classified as septic according to SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) criteria. We used histopathological grading of renal injury as the gold standard to categorize groups into mild, moderate, and severe, and compared these traditional biomarkers: serum creatinine [Cr(s)], serum symmetric dimethylarginine [SDMA(s)], urinary gamma-glutamyl transferase [GGT(u)], and urinary protein/creatinine ratio (UPC), using Principal Component Analysis (PCA). Serum creatinine did not exceed 1.6 mg/dL, and all patients were considered non-azotemic. Tubular injury was the most prevalent, observed in 85% of patients, emphasizing the need for renal monitoring in septic patients. There were no significant differences in conventional biomarkers: Cr(s) (p=0.3672), GGT(u) (p=0.2820), SDMA(s) (p=0.1819), and UPC (p=0.1119). However, isolated urinary biomarkers or in relation to urinary creatinine [Cr(u)], SDMA(u) (p=0.0006), SDMA(u)/Cr(u) (p=0.0198), IGFBP7(u) (p=0.0001), IGFBP7(u)/Cr(u) (p=0.0189), TIMP-2(u) (p=0.0006), TIMP-2(u)/Cr(u) (p=0.0153), and [IGFBP7].[TIMP2] (p=0.0001) were able to differentiate between groups of renal histopathological severity. These findings suggest the potential early utility of these urinary biomarkers in veterinary clinical practice and indicate the possibility of their addition to diagnostic and staging criteria for AKI.