Perfil inflamatório molecular e clínico em doença falciforme: modulação da expressão gênica das vias PI3K–PTEN–PTGS2 pela hidroxiureia

Abstract

A anemia falciforme é uma doença hereditária que inclui inflamação crônica, hemólise persistente e episódios recorrentes de dor. Entre as vias envolvidas nesses processos, destacam-se a via da prostaglandina endoperóxido sintase 2 (PTGS2), codificada pelo gene PTGS2, a sinalização mediada por PI3K/PTEN e o sistema endocanabinoide. Este estudo teve como objetivo avaliar a expressão de genes associados a essas vias inflamatórias em pacientes com doença falciforme, bem como correlacionar esses achados moleculares com marcadores hematológicos e bioquímicos de inflamação e hemólise. A expressão gênica de PTGS2, PTGER4, PI3K, PTEN, CNR1 e CNR2 foi analisada por PCR quantitativo em tempo real (qPCR) em nove indivíduos com genótipos HbSS cinco HbS/β⁺, em comparação com 10 controles HbAA. Os resultados de qPCR evidenciaram elevada variabilidade interindividual na expressão gênica, sem diferenças estatisticamente significativas para a maioria dos genes avaliados, exceto para PI3K, que apresentou maior expressão no grupo HbS/β⁺. Nos parâmetros clínico-laboratoriais, observaram-se diferenças estatisticamente significativas em neutrófilos, linfócitos, monócitos, LDH, bilirrubina indireta e ferritina após o uso de HU, enquanto o índice neutrófilo/linfócito não apresentou diferença significativa. Em conjunto, os dados sugerem que o uso crônico de hidroxiureia promove modulação do estado inflamatório e hemolítico sistêmico, podendo contribuir para a estabilização da expressão basal de genes inflamatórios. Esses achados reforçam a importância da via PI3K e do sistema endocanabinoide como alvos potenciais na fisiopatologia da doença falciforme e em estratégias terapêuticas futuras.

Sickle cell disease is a hereditary disorder characterized by chronic inflammation, persistent hemolysis, and recurrent pain episodes. Among the pathways involved in these processes, the prostaglandin-endoperoxide synthase 2 (PTGS2) pathway, encoded by the PTGS2 gene, PI3K/PTEN-mediated signaling, and the endocannabinoid system have been highlighted. This study aimed to evaluate the expression of genes associated with these inflammatory pathways in patients with sickle cell disease and to correlate molecular findings with hematological and biochemical markers of inflammation and hemolysis. Gene expression of PTGS2, PTGER4, PI3K, PTEN, CNR1, and CNR2 was analyzed by quantitative real-time PCR (qPCR) in nine individuals with HbSS genotypes and five with HbS/β⁺, compared with 10 HbAA controls. The qPCR results revealed high interindividual variability in gene expression, with no statistically significant differences for most genes evaluated, except for PI3K, which showed increased expression in the HbS/β⁺ group. Regarding clinical and laboratory parameters, statistically significant differences were observed in neutrophil, lymphocyte, and monocyte counts, as well as lactate dehydrogenase, indirect bilirubin, and ferritin levels after hydroxyurea use, while the neutrophil-to-lymphocyte ratio showed no significant difference. Overall, the data suggest that chronic hydroxyurea therapy modulates systemic inflammatory and hemolytic status and may contribute to the stabilization of basal inflammatory gene expression. These findings reinforce the relevance of the PI3K pathway and the endocannabinoid system as potential targets in the pathophysiology of sickle cell disease and in future therapeutic strategies.