Estudo clínico, ultrassonográfico e imuno-histoquímico de cães com linfoma multicêntrico submetidos ao tratamento quimioterápico.

Abstract

O linfoma é considerado o tumor hematopoiético mais importante em cães, e se origina principalmente em órgãos linfohematopoiéticos sólidos. No entanto, também pode surgir em tecidos não linfoides, como sistema nervoso, rins e cavidade nasal. O linfoma multicêntrico é responsável por aproximadamente 80% dos casos de linfoma em caninos e pode afetar os linfonodos periféricos e cavitários, bem como o baço, o fígado, as amígdalas, a medula óssea, o sangue periférico e os órgãos extranodais, como os pulmões, os rins e o sistema nervoso central. Portanto, sua manifestação clínica varia de acordo com os órgãos afetados. A avaliação citológica é considerada uma ferramenta de diagnóstico de triagem muito útil, no entanto, o diagnóstico definitivo é obtido por meio de avaliações histopatológica e imuno-histoquímica, que permitem a definição do tipo histológico e do imunofenótipo (B ou T), respectivamente. Outros testes diagnósticos também podem fornecer o imunofenótipo, como a citometria de fluxo e PARR (PCR para rearranjo do receptor de antígeno). Vários sistemas de classificação são usados para selecionar o tratamento apropriado e avaliar o prognóstico, incluindo localização anatômica, estadiamento clínico e subestadiamento com base nas diretrizes da Organização Mundial da Saúde, características histológicas e citológicas (alto e baixo grau) e um sistema baseado em imunofenótipo (células T ou B) semelhante ao usado para classificar a doença em humanos, presença de síndromes paraneoplásicas (anemia, neutrofilia, hipercalcemia, trombocitopenia e caquexia), uso prévio de corticosteroides antes da quimioterapia de primeira linha também estão associados a um pior prognóstico da doença. Entretanto, mesmo com caracterização imunofenotípica e histopatológica semelhantes, a experiência clínica tem demonstrado que a doença pode apresentar comportamentos distintos. Por exemplo, pacientes com Linfoma Difuso de Grandes Células B (LDGCB) podem apresentar diferentes tempos de sobrevida e comportamentos com agressividade distinta. Isso torna necessário caracterizar melhor o prognóstico, descobrir novos critérios de avaliação, bem como estratégias para monitorar e determinar a eficácia das terapias antitumorais adotadas para tratamento. Devido a esse cenário, é importante a constante atualização e pesquisa em termos de monitoramento da resposta terapêutica e busca de fatores prognósticos e preditivos, a fim de permitir o desenvolvimento de terapias mais individualizadas e eficazes, aumentando a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes. Estudos recentes têm avaliado a aplicabilidade de ferramentas avançadas de imagem, como a elastografia ARFI, no auxílio ao diagnóstico e monitoramento da resposta terapêutica em diversas neoplasias, sendo uma alternativa não invasiva, acessível e de fácil implementação na rotina clínica da oncologia humana e veterinária. Da mesma forma, na busca por novas possibilidades terapêuticas para tratar o linfoma de forma eficiente, diversos estudos envolvendo checkpoints imunológicos têm sido realizados em oncologia translacional, uma vez que o mecanismo de resistência à quimioterapia está relacionado à evasão do sistema imunológico em linfomas. Sugere-se que o eixo PD-1/PD-L1 e o receptor CTLA-4 podem estar relacionados à imunotolerância às células tumorais, favorecendo a carcinogênese e, portanto, podem ser um alvo terapêutico promissor para tratar a doença. O objetivo deste estudo foi avaliar a aplicabilidade do Modo-B, elastografia ARFI e expressão de PD-L1 e CTLA-4 para monitorar a resposta terapêutica e fornecer informações prognósticas e preditivas no linfoma multicêntrico canino.

Lymphoma is considered the most important hematopoietic tumor in dogs, and it originates mainly in solid lymphohematopoietic organs. However, it can also arise in non-lymphoid tissues, such as the nervous system, kidneys and nasal cavity. Multicentric lymphoma accounts to approximately 80% of lymphoma cases in canines and can affect peripheral and cavitary lymph nodes, as well as the spleen, liver, tonsils, bone marrow, peripheral blood and extranodal organs, such as the lungs, kidneys and central nervous system. Therefore, its clinical manifestation varies according to the organs affected.The cytological evaluation is considered a very useful screening diagnostic tool, however, the definitive diagnosis is obtained through histopathological and immunohistochemical evaluations, which allows the definition of the histological type and the immunophenotype (B or T), respectively. Other diagnostic tests can also provides the immunophenotype, such as flow cytometry and PARR (PCR For Antigen Receptor Rearrangement).Several classification systems are used to select appropriate treatment and assess prognosis, including anatomical location, clinical staging and substaging based on World Health Organization guidelines, histological and cytological features (high and low grade), and an immunophenotype-based system (T or B cells) similar to that used to classify human disease, presence of paraneoplastic syndromes (anemia, neutrophilia, hypercalcemia, thrombocytopenia and cachexia), prior use of corticosteroids before first-line chemotherapy are also associated with a worse prognosis of the disease. However, even with similar immunophenotypic and histopathological characterization, clinical experience has shown that the disease may present distinct behaviors. For example, patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) may present different survival times and behaviors with different aggressiveness. This makes it necessary to better characterize the prognosis, discover new evaluation criteria, as well as strategies to monitor and determine the effectiveness of antitumor therapies adopted for treatment. Due to this scenario, it is important to constantly update and research in terms of monitoring the therapeutic response and seeking prognostic and predictive factors, in order to allow the development of more individualized and effective therapies, increasing the survival and quality of life of patients. Recent studies have evaluated the applicability of advanced imaging tools, such as ARFI elastography, in aiding diagnosis and monitoring therapeutic response in various neoplasms, being a non-invasive, accessible, and easy-to-implement alternative in the clinical routine of both human and veterinary oncology. Similarly, in the search for new therapeutic possibilities to treat lymphoma efficiently, several studies involving immunological checkpoints have been carried out in translational oncology, since chemotherapy resistance mechanism is related to immune system evasion in lymphomas . It is suggested that the PD-1/PD-L1 axis and the CTLA-4 receptor may be related to immunotolerance to tumor cells, favoring carcinogenesis and, therefore, may be a promising therapeutic target to treat the disease. The objective of this study was to evaluate the applicability of Mode-B, ARFI elastography, and PD-L1 and CTLA-4 expression to monitor therapeutic response and provide prognostic and predictive information in canine multicentric lymphoma.