Envolvimento da neurotransmissão CRFérgica na lateralização funcional do córtex pré-frontal medial (CPFm) nas respostas cardiovasculares e comportamental observadas no modelo de medo condicionado ao contexto

Abstract

O córtex pré-frontal medial (CPFm) é uma estrutura límbica que está envolvida na expressão de respostas fisiológicas e comportamentais à estímulos aversivos condicionados, incluindo aqueles desencadeadas pelo medo condicionado ao contexto (MCC). Entretanto, os mecanismos neuroquímicos locais no CPFm envolvidos no controle das respostas ao MCC não são completamente compreendidos. Neste sentido, foram relatadas a presença de peptídeos do sistema do fator de liberação de corticotrofina (do inglês, CRF) em interneurônios gabaérgicos e terminais axônicos, bem como dos receptores CRFérgicos, no CPFm. Apesar das evidências de que estímulos aversivos ativam neurônios que expressam CRF e aumentam a liberação local de CRF no CPFm, um papel desse mecanismo neuroquímico no controle das respostas cardiovasculares e de congelamento do MCC pelo CPFm nunca foi reportado. Desse modo, uma primeira hipótese a ser investigada no presente estudo é que o controle das respostas cardiovasculares e de congelamento do MCC pelo CPFm é mediado pela neurotransmissão CRFérgica local. Outro aspecto relevante em relação ao CPFm são as evidências de lateralização funcional no controle das respostas à estímulos aversivos. Nesse sentido, resultados de estudos prévios indicaram que o CPFm direito (CPFmD) parece estar mais diretamente relacionado com o controle das respostas fisiológicas e comportamentais durante situações de estresse, ao passo que o CPFm esquerdo (CPFmE) teria um papel contra-regulatório ao inibir o CPFmD. Apesar dessas evidências, uma possível lateralização no controle das respostas do MCC pelo CPFm nunca foi documentada. Nesse sentido, uma segunda hipótese a ser testada no presente estudo é que o controle das respostas de congelamento e cardiovasculares do MCC pelo CPFm ocorra de maneira lateralizada. Nós também avaliaremos o papel da neurotransmissão CRFérgica em uma eventual lateralização do controle das respostas ao MCC pelo CPFm. Foi também relatado uma lateralização nas consequências morfológicas no CPFm decorrentes da exposição crônica à estímulos estressores, de modo que o CPFmE parece ser mais acometido. É também bem descrito na literatura que a exposição a estressores crônicos antes do treinamento em modelos de condicionamento aumenta a memória de medo e, consequentemente, as respostas defensivas condicionadas. Apesar do envolvimento da neurotransmissão CRFérgica no CPFm na influência do estresse crônico nas respostas aversivas condicionadas nunca ter sido reportado, a hipótese de uma participação desse mecanismo neuroquímico do CPFm é suportada por um estudo recente que observou que o aumento na resposta condicionada de congelamento em animais submetidos a um protocolo de estresse crônico variado (ECV) foi acompanhado de elevação nos níveis de RNA mensageiro do receptor CRF1 no CPFm. Assim, uma última hipótese a ser investigada é que a neurotransmissão CRFérgica no CPFm está envolvida nas alterações morfológicas locais e na facilitação das respostas ao MCC decorrentes da exposição prévia a um protocolo de ECV, e essa participação ocorre de maneira lateralizada. Diante do exposto, os objetivos da presente proposta são: (1) investigar se o controle exercido pelo CPFm das respostas de congelamento e cardiovasculares observadas no MCC ocorre de maneira lateralizada; (2) caracterizar o papel da neurotransmissão CRFérgica no CPFm no controle das respostas de congelamento e cardiovasculares ao MCC; e investigar se esse controle ocorre de maneira lateralizada; e (3) avaliar o envolvimento da neurotransmissão CRFérgica no CPFm nas alterações morfológicas locais e das respostas de congelamento e cardiovasculares do MCC induzidas pela exposição a um protocolo de ECV; e avaliar se esses efeitos ocorrem de maneira lateralizada.