O tratamento com apocinina é capaz de restaurar a resposta vasodilatadora mediada pelo receptor AT2 à angiotensina II na aorta torácica de ratos espontaneamente hipertensos (SHR)

Abstract

O estresse oxidativo é um importante contribuinte para a disfunção vascular na hipertensão e exerce profunda influência na sinalização dos receptores da angiotensina II (Ang II). Em ratos espontaneamente hipertensos (SHR), a ativação sustentada do eixo receptor de Ang II do tipo 1 (AT1R) – NAD(P)H oxidase promove a superprodução de espécies reativas de oxigênio (ERO), reduz a biodisponibilidade de óxido nítrico (NO) e contribui para a disfunção endotelial. Considerando o papel contrarregulador do receptor de Ang II do tipo 2 (AT2R), investigamos se a modulação redox com apocinina restaura as respostas vasodilatadoras mediadas por AT2R na aorta de SHR. O relaxamento dependente do endotélio, as respostas contráteis e as curvas concentração-resposta à Ang II foram avaliadas em anéis de aorta de ratos Wistar e SHR, tratados ou não com apocinina, na ausência ou na presença de losartana. SHR não tratados apresentaram redução do relaxamento induzido por acetilcolina e ausência de vasodilatação induzida por Ang II sob o bloqueio do AT1R, indicando disfunção endotelial e supressão da sinalização via AT2R. O tratamento com apocinina melhorou o relaxamento dependente do endotélio e restaurou a vasodilatação dependente da concentração induzida por Ang II em SHR após o bloqueio do AT1R, sem alterar significativamente as respostas contráteis mediadas por AT1R. Esses achados funcionais são consistentes com evidências prévias que demonstraram que a apocinina reduz a atividade da NAD(P)H oxidase, diminui a expressão de AT1R, aumenta a expressão de AT2R e eleva a biodisponibilidade de NO em vasos de SHR. Em conjunto, nossos dados demonstraram que o estresse oxidativo suprime seletivamente a sinalização vasodilatadora mediada por AT2R na hipertensão e que a modulação redox com apocinina reprograma funcionalmente o equilíbrio dos receptores de Ang II em direção a um fenótipo protetor.

Oxidative stress is a key contributor to vascular dysfunction in hypertension and profoundly influences angiotensin II (Ang II) receptor signaling. In spontaneously hypertensive rats (SHR), sustained activation of the angiotensin type 1 receptors (AT1R)–NAD(P)H oxidase axis promotes reactive oxygen species (ROS) overproduction, reduces nitric oxide (NO) bioavailability, and contributes to endothelial dysfunction. Given the counter-regulatory role of the AT2 receptor (AT2R), we investigated whether redox modulation with apocynin restores AT2R-mediated vasodilatory responses in SHR aorta. Endothelium-dependent relaxation, contractile responses, and Ang II concentration–response curves were evaluated in aortic rings from Wistar and SHR, treated or not with apocynin, in the absence or presence of losartan. Untreated SHR exhibited impaired acetylcholine-induced relaxation and absence of Ang II–induced vasodilation under AT1R blockade, indicating endothelial dysfunction and suppression of AT2R signaling. Apocynin treatment improved endothelium-dependent relaxation and restored Ang II–induced concentration-dependent vasodilation in SHR following AT1R blockade, without significantly altering AT1R -mediated contractile responses. These functional findings are consistent with previous evidence showing that apocynin reduces NAD(P)H oxidase activity, decreases AT1R expression, increases AT2R expression, and enhances NO bioavailability in hypertensive vessels. Collectively, our data demonstrate that oxidative stress selectively suppresses AT2R -mediated vasodilatory signaling in hypertension and that redox modulation with apocynin functionally reprograms Ang II receptor balance toward a protective phenotype.