Compostos bioativos de alimentos e a promoção da resposta antitumoral no câncer de cólon: uma análise in vitro sobre regimes de imuno e quimioterapia

O câncer colorretal (CCR) continua sendo um grande problema de saúde global e, apesar dos avanços em terapias sistêmicas, a resistência e/ou os efeitos colaterais ao 5-fluorouracil (5-FU), irinotecano (CPT-11) e bevacizumabe (BVZ) limitam sua eficácia clínica. Compostos bioativos derivados de alimentos têm ganhado atenção como potenciais adjuvantes devido aos seus efeitos antiproliferativos e pró-apoptóticos; no entanto, sua capacidade de potencializar os regimes atuais de quimio- e imunoterapia — especialmente em modelos relevantes ao microambiente tumoral (TME) — permanece pouco explorada. Este estudo investigou se compostos bioativos (fenetilisotiocianato, alilisotiocianato, capsaicina e ácido clorogênico) promovem a resposta antitumoral de doublets terapêuticos utilizando esferoides e co-culturas em transwell de HCT-116/CCD-18Co que incorporam interações entre células tumorais e fibroblastos associados ao câncer (CAFs). Valores de half maximal effective concentration (EC50) para cada composto e fármaco foram determinados em ambos os modelos, seguidos por tratamentos combinados e análise do índice combinatório (IC). Nos esferoides, nenhum dos compostos aumentou a citotoxicidade de 5-FU+CPT-11, e todos apresentaram antagonismo (IC>1). Em contraste, apenas o alil isotiocianato (AITC) potencializou significativamente os efeitos de BVZ+5-FU, reduzindo a viabilidade dos esferoides e exibindo leve sinergismo (IC=0,97). Com base nesse achado, o AITC foi posteriormente testado em ensaios funcionais. No sistema transwell, AITC + BVZ + 5-FU reduziu significativamente a motilidade das células tumorais, enquanto a formação de colônias foi reduzida de forma semelhante por todos os tratamentos e a capacidade de invasão permaneceu inalterada. No geral, o AITC demonstrou modesto potencial adjuvante ao aumentar a resposta antitumoral de BVZ+5-FU, enquanto os demais compostos não apresentaram benefício. Esses achados ressaltam a importância de modelos relevantes ao TME em estudos pré-clínicos e sugerem o AITC como um candidato para investigações adicionais in vivo.

Resumo (inglês)

Colorectal cancer (CRC) remains a major global health burden, and despite advances in systemic therapy, resistance/side effects to 5-fluorouracil (5-FU), irinotecan (CPT-11), and bevacizumab (BVZ) limits clinical efficacy. Food-derived bioactive compounds have gained attention as potential adjuvants due to their antiproliferative and pro-apoptotic effects, yet their ability to enhance current chemo- and immunotherapy regimens - particularly in tumor microenvironment (TME)-relevant models - remains poorly explored. This study investigated whether bioactive compounds (phenethyl isothiocyanate, allyl isothiocyanate, capsaicin, and chlorogenic acid) promote the antitumoral response of therapy doublets using CRC HCT-116/CCD-18Co spheroids and transwell co-cultures that incorporate tumor–cancer associated fibroblast (CAFs) interactions. Half maximal effective concentration (EC50) values for each compound and drug were determined in both models, followed by combination treatments (1/5 or 1/10 EC50) and analysis of combinatory index (CI). In spheroids, none of the compounds enhanced the cytotoxicity of 5-FU+CPT-11, and all showed antagonism (CI>1). In contrast, only allylisothiocyanate (AITC) significantly potentiated the effects of BVZ+5-FU, decreasing spheroid viability and displaying slight synergism (CI = 0.97). Based on this finding, AITC was further tested in functional assays. In the transwell system, AITC + BVZ + 5-FU significantly reduced cancer cell motility, while colony formation was reduced similarly by all treatments, and invasion capacity remained unchanged. Overall, AITC demonstrated modest adjuvant potential by enhancing the antitumoral response of BVZ+5-FU, while other compounds showed no benefit. These findings highlight the importance of TME-relevant models for preclinical screening and suggest AITC as a candidate for further investigation.

Palavras-chave

Isotiocianatos, Compostos bioativos, Cólon (Anatomia) Câncer, In vitro techniques, Esferoides

Idioma

Português

Citação

BARBOSA, Giullia Cavicchioli. Compostos Bioativos de Alimentos e a Promoção da Resposta Antitumoral no Câncer de Cólon: Uma análise in vitro sobre regimes de imuno e quimioterapia. 2026. Dissertação (Mestrado em Biotecnologia) – Instituto de Biociências, Universidade Estadual Paulista(UNESP), Botucatu, 2026.