Proteína Anexina A1 na inflamação da retinopatia diabética

Neste, trabalho investigou-se o papel da Annexin A1 (AnxA1) na fisiopatologia da retinopatia diabética (DR), com foco nos processos de inflamação, gliose, angiogênese e disfunção mitocondrial. Inicialmente, a caracterização eletrofisiológica e morfológica demonstrou que camundongos AnxA1⁻/⁻ apresentam alterações estruturais significativas nas camadas retinianas, e exibem modificações funcionais detectadas por eletroretinografia, indicando comprometimento de vias neuronais específicas, principalmente relacionado a via ON e OF de células bipolares. No modelo experimental de DR induzido por STZ, a ausência de AnxA1 resultou em exacerbação da inflamação sistêmica e retiniana, evidenciada pelo aumento de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias; portanto, com menor ativação glial, evidenciada pela redução de GFAP, e exacerbação de assinaturas comumente associadas à neoangiogênese. Adicionalmente, observou-se desregulação das vias de sinalização de MAPK e de STAT3, associada ao aumento de mediadores angiogênicos, como o VEGF. Em organoides de retina humana expostos a alta glicose, o tratamento com o peptídeo mimético Ac2-26 reduziu significativamente a morte celular e a apoptose, diminuiu a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), restaurou parâmetros de função mitocondrial (incluindo a bioenergética celular) e modulou o perfil inflamatório de células de Müller. De forma integrada, os resultados demonstram que a AnxA1 exerce papel central na modulação da resposta inflamatória, na manutenção da homeostase mitocondrial e na proteção neuronal na retina diabética. Assim, a AnxA1 e seu peptídeo mimético Ac2-26 emergem como potenciais alvos terapêuticos para a retinopatia diabética, com forte relevância translacional.

Resumo (inglês)

In these studies, the role of Annexin A1 (AnxA1) in the pathophysiology of diabetic retinopathy (DR) was investigated, focusing on inflammation, gliosis, angiogenesis, and mitochondrial dysfunction. Initially, electrophysiological and morphological characterization demonstrated that AnxA1⁻/⁻ mice exhibit significant structural alterations in retinal layers, along with functional changes detected by electroretinography, indicating impairment of specific neuronal pathways, particularly those related to ON and OFF bipolar cell signaling. In the STZ-induced experimental model of DR, the absence of AnxA1 exacerbated both systemic and retinal inflammation, as evidenced by increased levels of proinflammatory cytokines and chemokines. This was accompanied by altered glial activation, reflected by reduced GFAP expression, and enhanced molecular signatures commonly associated with neovascularization. Additionally, dysregulation of MAPK and STAT3 signaling pathways was observed, together with increased levels of angiogenic mediators such as VEGF. In human retinal organoids exposed to high glucose conditions, treatment with the mimetic peptide Ac2-26 significantly reduced cell death and apoptosis, decreased reactive oxygen species (ROS) production, restored mitochondrial function parameters (including cellular bioenergetics), and modulated the inflammatory profile of Müller cells. Taken together, these findings demonstrate that AnxA1 plays a central role in modulating the inflammatory response, maintaining mitochondrial homeostasis, and promoting neuroprotection in the diabetic retina. Therefore, AnxA1 and its mimetic peptide Ac2-26 emerge as promising therapeutic targets for diabetic retinopathy, with strong translational relevance.

Palavras-chave

Gliose retiniana , Disfunção mitocondrial , Bioenergia mitocondrial , Organoide de retina , Ac2-26 , Retinal gliosis , Mitochondrial dysfunction , Mitochondrial bioenergetics , Retinal organoids

Idioma

Português

Citação

SILVA, Rafael André da. Proteína Anexina A1 na inflamação da retinopatia diabética. 2026. Tese (Doutorado em Biociências (Genética)). - Universidade Estadual Paulista (Unesp), Instituto de Biociências Letras e Ciências Exatas (Ibilce), São José do Rio Preto, 2026.