Síntese, caracterização e avaliação citotóxica de um novo composto de paládio (II), contendo ligante tiossemicarbazona de vanilina funcionalizada com N-etilpiperidina

Neste trabalho, foi desenvolvido e caracterizado um novo complexo de paládio(II) derivado da tiossemicarbazona funcionalizada com N-etilpiperidina (ASP) visando explorar seu potencial como agente antitumoral alternativo aos compostos clássicos de platina. A síntese foi conduzida em duas etapas: inicialmente, a funcionalização da vanilina com cloridrato de N-(2-cloroetil)piperidina, seguida pela condensação com Netiltiossemicarbazida para obtenção do ligante N-etil-2-(3-metóxi-4-(2-(piperidin-1-il)etóxi)benzilideno)hidrazina-1-carbotioamida (VP-TSC). O complexo metálico foi obtido pela reação estequiométrica entre VP-TSC, o precursor [PdCl₂(CH₃CN)₂] e triifenilfosfina (PPh₃), com posterior purificação por recristalização em sistema CHCl₃/pentano e tratamento com solução ácida HCl 0,05 mol L⁻¹ para remoção de aminas residuais. A caracterização estrutural foi realizada por meio de RMN de ¹H, ¹³C e ³¹P, complementada por experimentos bidimensionais (¹H-¹H COSY, ¹H13CHSQC e ¹H13C HMBC), que confirmaram a formação da espécie [PdCl(PPh₃)(VPTSC)]Cl, com coordenação N,S-bidentada do ligante tiossemicarbazona. A condutividade molar em etanol (Λₘ = 17,5µS·cm²·mol⁻¹) corroborou com a natureza neutra do complexo. O composto demonstrou alta estabilidade em DMSO por 48 h, condição essencial para os ensaios biológicos. Por meio de estudos de interação com biomoléculas, o complexo reagiu de forma progressiva com guanosina, sendo evidenciado pelo deslocamento do próton H8 de 7,92 a 8,13, indicando coordenação ao N7. Contudo, não foi detectada interação significativa com DNA de fita dupla em tampão Tris-HCl (pH 7,2) por UV-Vis. Apesar disso, o complexo ASP exibiu notável atividade antiproliferativa contra a linhagem de câncer de ovário A2780 (IC₅₀ = 0,65 ± 0,01 µM), superando a cisplatina em torno de 17 vezes, e alto índice de seletividade (23,08) frente a células normais (MRC-5). Esses resultados podem sugerir um mecanismo de ação diferente daquele observado para a cisplatina, que, todavia, necessitam maiores estudos para compreensão. Diante do conjunto de evidências, o complexo ASP emerge como um candidato promissor para a continuidade de estudos visando o desenvolvimento de novos agentes antitumorais, tendo em vista ao seu perfil de alta potência, seletividade e potencial para contornar mecanismos de resistência frente a células tumorais de ovário resistente à cisplatina.

Resumo (inglês)

In this study, a novel palladium(II) complex derived from an N-ethylpiperidinefunctionalized thiosemicarbazone (ASP) was developed and characterized, aiming to explore its potential as an alternative antitumor agent to classical platinum-based compounds. The synthesis was carried out in two steps: first, vanillin was functionalized with N-(2-chloroethyl)piperidine hydrochloride, followed by condensation with N-ethylthiosemicarbazide to afford the ligand N-ethyl-2-(3-methoxy4-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)benzylidene)hydrazine-1-carbothioamide (VP-TSC). The metal complex was obtained via stoichiometric reaction of VP-TSC with the precursor [PdCl₂(CH₃CN)₂] and triphenylphosphine (PPh₃), followed by purification through recrystallization from a CHCl₃/pentane system and treatment with 0.05 mol L⁻¹ HCl to remove residual amines. Structural characterization was performed by ¹H, ¹³C, and ³¹P NMR spectroscopy, complemented by two dimensional experiments (¹H–¹H COSY,¹H–¹³C HSQC, and ¹H–¹³C HMBC), confirming the formation of the [PdCl(PPh₃)(VPTSC)]Cl species, in which the thiosemicarbazone ligand coordinates in an N,Sbidentate fashion. Molar conductivity in ethanol (Λₘ = 17.5 µS·cm²·mol⁻¹) corroborated the neutral nature of the complex. The compound exhibited high stability in DMSO over 48 h, a prerequisite for subsequent biological assays. Biomolecular interaction studies revealed progressive reactivity with guanosine, evidenced by the downfield shift of the H8 proton from 7.92 to 8.13 ppm, indicating coordination at N7. However, no significant interaction with double-stranded DNA was detected in Tris–HCl buffer (pH 7.2) by UV–Vis spectroscopy. Notably, the ASP complex displayed remarkable antiproliferative activity against the ovarian cancer cell line A2780 (IC₅₀ = 0.65 ± 0.01 µM), approximately 17-fold more potent than cisplatin, and exhibited a high selectivity index (23.08) toward normal cells (MRC-5). These findings suggest a mechanism of action distinct from that of cisplatin, although further investigations are required to elucidate the underlying pathways. Collectively, the ASP complex emerges as a promising candidate for continued development as a novel antitumor agent, given its high potency, selectivity, and potential to circumvent resistance mechanisms in cisplatinresistant ovarian cancer cells.

Palavras-chave

Química bioinorgânica, Agentes antineoplásticos, Paládio, Tiossemicarbazonas, Piperidinas

Idioma

Português

Citação

PEREZ, Arielly Samara. Síntese, caracterização e avaliação citotóxica de um novo composto de paládio(II), contendo ligante tiossemicarbazona de vanilina funcionalizada com N-etilpiperidina. 2025. Trabalho de Conclusão de Curso (Bacharelado em Química) – Instituto de Química, Universidade Estadual Paulista (UNESP), Araraquara, 2025.