Epoxidações assimétricas quimioenzimáticas: uma nova rota para a síntese de β-amino-α-hidroxiácidos quirais

Abstract

A grande relevância dos β-amino-α-hidroxiácidos quirais na Síntese Orgânica é estabelecida pela presença destes compostos na estrutura de fármacos de importância primária para a sociedade. Como principais exemplos, podem-se citar os medicamentos envolvendo taxanos, uma classe de diterpenos largamente utilizada como agentes antineoplásicos para tratamento de diversos tipos de câncer. Visando a proposição de uma rota sintética eficiente e estereosseletiva para esses blocos construtores, as reações de epoxidação de alcenos (reação de Prilezhaev) como o trans-cinamato de etila e derivados foram escolhidas como alternativa. Na primeira etapa do trabalho, testamos duas metodologias, uma química e outra biocatalítica, para o trans-cinamato de metila. Enquanto a primeira metodologia resultou em conversão completa ao epóxido em 5 horas, o sistema biocatalítico apresentou uma cinética bastante lenta e com formação de produtos laterais. Para a segunda etapa, a execução da rota sintética racêmica partindo do ácido trans-cinâmico foi realizada em quatro etapas: i) esterificação do ácido trans-cinâmico 3 para a trans-cinamato de etila 4, ii) epoxidação de 4 para o 3-fenil-1-glicidato de etila 5, iii) abertura do epóxido e síntese da oxazolina utilizando benzonitrila, resultando no 3,4-difenil-4-oxazolina-2-carboxilato de etila 6 e, por fim, iv) abertura de 6 em meio ácido para obtenção do 3-fenil-2-hidroxi-3-benzamido propianato de etila 7. A caracterização completa dos produtos de cada etapa foi realizada. Na parte final, dois métodos de epoxidação biocatalítica assimétrica foram triados utilizando o trans-cinamato de etila como substrato modelo. Utilizamos um sistema com lipase, UHP e N-benzil-L-prolinato da etila em diclorometano e também em acetonitrila. A conversão ao epóxido, mesmo após 72 horas, não foi observada. A razão mais provável para o resultado observado foi a ineficiência do derivado de L-prolina em atuar como fonte de peroxiácidos para a reação de Prilezhaev, que pode ter ocorrido por impedimentos estéricos causados pela cadeia lateral do éster deste composto.

Chiral β-amino-α-hydroxyacids have a great relevance in the field of Organic Synthesis, primarily because of their role as building blocks for the production of anticancer drugs. The most remarkable example figures in formulations containing taxane derivatives, a class of diterpenes used as antineoplasic drugs for the treatment of solid tumors. In this work, we aim for an efficient and stereoselective synthetic route for chiral β-amino-α-hydroxyacids and we chose the epoxidation of alkenes (Prilezhaev reaction), such as trans-ethyl cinnamate and its derivatives, as an alternative. In the first part, we tested two epoxidation methodologies for trans-methyl cinnamate: a chemical one, that gave us to total conversion in 5 hours of reaction, and a biocatalytic one, that we observed only 2% conversion in 72 hours, with the formation of byproducts. For the second part, we completely executed the synthetic route with four steps, starting from trans-cinnamic acid: i) esterification of trans-cinnamic acid 3 to trans-ethyl cinnamate 4, ii) epoxidation of 4 to ethyl 3-phenyl-1-glicidate 5, iii) epoxide opening with benzonitrile to yield the oxazoline 6 and iv) oxazoline opening in acid media to reach the β-amino-α-hydroxyester 7. The products of each step were successfully characterized. In the final part, two chiral biocatalytic epoxidation methods were tested utilizing trans-ethyl cinnamate as model substrate. We used a chemoenzymatic system consisting of a lipase, UHP and N-benzyl-L-proline ethyl ester, in dichloromethane or acetonitrile, but no conversion was observed in 72 hours. The reason for these results might have been an inefficiency of the proline ester to act as a peroxyacid source, which could be explained by steric effects occurring in the active site of the enzyme.