Adiponectina e prostáta: análises dos efeitos do envelhecimento, dieta hiperlipídica e potencial alvo terapêutico in vitro e in vivo

Abstract

O câncer de próstata (CaP) é a quinta causa de mortes por câncer em homens. A obesidade é um fator de risco para incidência do CaP. O excesso de tecido adiposo altera a inflamação local e também a secreção de adiponectina. Obesos apresentam baixos níveis séricos dessa adipocina e estudos o correlacionam com maior incidência de CaP agressivo. O objetivo deste trabalho foi avaliar o papel da adiponectina na próstata durante fases da vida (juvenil, adulta e senescência), na condição de obesidade e como potencial terapêutico através do agonista AdipoRon. Foram utilizados animais C57BL/6 (WT) e nocautes em adiponectina (KO) com 6, 37 e 60 semanas de vida. Também submetemos animais WT e KO a dieta hiperlipídica durante seis meses. Células tumorais prostáticas foram tratadas com diferentes doses de AdipoRon. Camundongos TRAMP, geneticamente modificados para desenvolver CaP, também foram tratados com AdipoRon durante cinco semanas via gavagem. Nossos resultados mostram que a adiponectina é importante para o epitélio prostático, acarretando em atrofia nos lobos anterior e ventral nos camundongos KO, na idade juvenil e adulta, e aumento da altura epitelial durante a senescência. O consumo de dieta hiperlipídica foi eficiente em gerar obesidade nos animais KO enquanto os WT apenas se tornaram resistentes à glicose com alteração na resposta insulínica. O grupo KO obeso apresentou infiltrado de mastócitos no tecido prostático e aumento de células Ki67-positivas. O tratamento com AdipoRon reduz viabilidade, migração e invasão de células tumorais prostáticas, com modulação dos receptores de adiponectina em células resistentes à castração. O aumento da expressão gênica de PPARα foi observado após o tratamento. AdipoRon afeta as mitocôndrias, prejudicando a fosforilação oxidativa, e gera dependência glicolítica. Camundongos TRAMP tratados com veículo apresentaram queda na sobrevivência. Entretanto, na morfologia prostática não houve diferença entre os grupos. Nossos resultados concluem que adiponectina atua na manutenção da morfologia epitelial da próstata ao longo do envelhecimento e controla a inflamação e a proliferação no tecido prostático na obesidade. AdipoRon demonstrou alto potencial terapêutico para o CaP in vitro e novos estudos são necessários para determinar seu efeito in vivo, devido às limitações deste estudo.

Prostate cancer (PCa) is the fifth leading cause of cancer deaths in men. Obesity is a risk factor for the incidence of PCa. Excess adipose tissue alters local inflammation and also adiponectin secretion. Obese people have low serum levels of this adipokine and studies correlate it with a higher incidence of aggressive PCa. The objective of this work was to evaluate the role of adiponectin in the prostate during life stages (juvenile, adult, and senescence), in obesity and as a therapeutic potential through the agonist AdipoRon. C57BL/6 (WT) and adiponectin knockout (KO) animals at 6, 37 and 60 weeks of age were used. We also subjected WT and KO animals to a high-fat diet for six months. Prostatic tumor cells were treated with different doses of AdipoRon. TRAMP mice, genetically modified to develop PCa, were also treated with AdipoRon for five weeks via gavage. Our results show that adiponectin is important for the prostate epithelium, leading to atrophy in the anterior and ventral lobes in KO mice, in juvenile and adult age, and increased epithelial height during senescence. Consumption of a high-fat diet was efficient in generating obesity in KO animals, while WT animals only became resistant to glucose with changes in the insulin response. The obese KO group showed mast cell infiltration in prostate tissue and an increase in Ki67-positive cells. Treatment with AdipoRon reduces viability, migration and invasion of prostate tumor cells, with modulation of adiponectin receptors in castration-resistant cells. Increased PPARα gene expression was observed after treatment. AdipoRon affects mitochondria, impairing oxidative phosphorylation, and generates glycolytic dependence. TRAMP mice treated with vehicle showed a decrease in survival. However, in prostate morphology there was no difference between the groups. Our results conclude that adiponectin acts to maintain prostate epithelial morphology throughout aging and controls inflammation and proliferation in prostate tissue in obesity. AdipoRon demonstrated high therapeutic potential for PCa in vitro and further studies are needed to determine its effect in vivo, due to the limitations of this study.