MicroRNAs como preditores de resposta clínica e endoscópica em pacientes com doença de Crohn tratados com adalimumabe

Abstract

A Doença de Crohn (DC) é uma Doença Inflamatória Intestinal (DII) caracterizada por processo inflamatório crônico, diagnosticada por aspectos clínicos, endoscópicos e histológicos. Anos de pesquisas focados na compreensão da doença resultaram na identificação das vias inflamatórias e citocinas envolvidas na patogenia da DII. Foram então desenvolvidas terapias biológicas que bloqueiam moléculas responsáveis pelo processo inflamatório, destacando-se o adalimumabe, medicamento que inibe a citocina TNF-α. Todavia, muitos pacientes não respondem ao tratamento da maneira esperada, e ainda apresentam efeitos colaterais. A possibilidade de prever quais pacientes responderiam ao tratamento anti-TNF pela investigação genética foi levantada e determinou-se como objetivo deste trabalho a identificação de microRNAs (miRNAs) preditores de resposta ao tratamento com adalimumabe nos pacientes com DC. Metodologia: Análise da expressão gênica de 92 miRNAs por RT-qPCR utilizando o sistema Biomark HD (Fluidigm®, EUA), em amostras de biópsia intestinal armazenadas em parafina, provenientes de 18 pacientes de DC tratados com adalimumabe, que responderam (n=9) e não responderam (n=9) ao tratamento. Ambos os grupos foram identificados a partir do critério endoscópico e a resposta ao tratamento foi definida como SES-CD 0-2. Resultados: Identificamos nove miRNAs como possíveis preditores de resposta (miR-27b-3p, miR-106a-5p, miR-124-3p, miR-135a-2-3p, miR-140-3p, miR-146a-3p, miR-149-3p, miR-758-5p e miR-1287-5p). Outros 14 miRNAs tiveram suas expressões moduladas para mais expressos ou menos expressos após o tratamento em ambos os grupos (respondedor e não respondedor), sendo assim considerados biomarcadores de efeito. Conclusão: Prever a resposta ao tratamento é uma forma de evitar a falha terapêutica e reduzir custos e riscos de toxicidade. MiRNAs são biomarcadores promissores nesse novo contexto. Estudos mais aprofundados devem ser realizados para confirmar a aplicabilidade dessa técnica.

Crohn's Disease (CD) is an Inflammatory Bowel Disease (IBD) characterized by an intense inflammatory process. Diagnosis depends on clinical, endoscopic, and histological aspects. Years of research focused on understanding the disease resulted in identifying the inflammatory pathways and cytokines involved in the pathogenesis of IBD. From these discoveries, biological therapies were developed, focused on blocking molecules responsible for the inflammatory process. Adalimumab is a drug that inhibits the cytokine TNF-α and controls the inflammatory response. However, many patients who receive this treatment do not respond as expected, and even present side effects. The possibility of predicting which patients would respond to anti-TNF therapy by genetic investigation was raised, and we defined the aim of this work as the identification of microRNAs (miRNAs) as predictors of response. Methods: Analysis of gene expression of 92 miRNAs by RT-qPCR using the Biomark HD system (Fluidigm®, USA), extracted from paraffin-embedded intestinal biopsy samples from 18 CD patients treated with adalimumab, who responded (n=9) and did not respond (n=9) to treatment. Both groups were identified based on endoscopic criteria. Response to treatment was defined as SES-CD 0-2. Results: Nine miRNAs were identified as possible predictors of response (miR-27b-3p, miR-106a-5p, miR 124-3p, miR-135a-2-3p, miR-140-3p, miR-146a-3p, miR-149-3p, miR-758-5p, and miR-1287-5p). Another 14 miRNAs had their expressions modulated to higher or lower expression after treatment in both responder and non-responder groups, thus being considered biomarkers of effect. Conclusion: Predicting response to treatment is a way to avoid therapeutic failure and reduce costs and risks of toxicity. MiRNAs are promising biomarkers in this new context. However, further studies should be carried out to confirm the applicability of this technique.