Medicina de precisão baseada no reposicionamento de drogas capazes de reverter o perfil de expressão gênica de células individuais malignas de adenocarcinoma pancreático
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Pós-graduação
Curso de graduação
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Editor
Universidade Estadual Paulista (UNESP)
Tipo
Relatório de pós-doc
Direito de acesso
Acesso restrito
Resumo
Resumo (português)
O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é uma neoplasia de elevada letalidade, caracterizada por acentuada heterogeneidade celular e molecular, que contribui para a resistência terapêutica e limita a eficácia dos tratamentos convencionais. Nesse contexto, a análise transcriptômica de células únicas representa uma estratégia promissora para a identificação de assinaturas moleculares tumorais e de potenciais alternativas terapêuticas. O presente estudo teve como objetivo identificar assinaturas de expressão gênica específicas de células malignas de PDAC e investigar medicamentos candidatos ao reposicionamento terapêutico com potencial para reverter esses perfis moleculares. Foram selecionados cinco conjuntos de dados públicos de sequenciamento de RNA de células únicas (scRNA-seq), provenientes de amostras humanas de tumores pancreáticos primários e tecidos normais adjacentes, totalizando 168.729 células. Os dados foram processados e integrados utilizando o pacote Seurat, em ambiente R, com aplicação de procedimentos de controle de qualidade, normalização, redução de dimensionalidade, agrupamento e anotação celular. A identificação das populações malignas foi realizada por inferência de alterações no número de cópias cromossômicas, utilizando o pacote CopyCat. Posteriormente, foram conduzidas análises de expressão gênica diferencial entre células tumorais e células ductais normais, seguidas de enriquecimento funcional com as ferramentas Enrichr e Metascape. As assinaturas gênicas tumorais foram submetidas à plataforma L1000FWD para identificação de compostos capazes de induzir perfis transcriptômicos inversos. Os resultados evidenciaram expressiva heterogeneidade celular nas amostras analisadas e permitiram identificar genes diferencialmente expressos associados a processos inflamatórios, sinalização imunológica, adesão celular e diferenciação epitelial. A triagem farmacológica identificou compostos com potencial de reversão das assinaturas tumorais, destacando-se inibidores de histona desacetilase, como panobinostato, belinostato e entinostato, além de triptolida, fluvastatina e masitinibe. Conclui-se que a integração de dados transcriptômicos de células únicas com estratégias computacionais de reversão de assinaturas gênicas constitui uma abordagem promissora para a identificação de candidatos ao reposicionamento farmacológico no PDAC. Os resultados fornecem subsídios para futuras investigações experimentais e clínicas, contribuindo para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas fundamentadas na medicina de precisão.
Resumo (inglês)
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a highly lethal malignancy characterized by pronounced cellular and molecular heterogeneity, which contributes to therapeutic resistance and limits the effectiveness of conventional treatments. In this context, single-cell transcriptomic analysis represents a promising strategy for identifying tumor-specific molecular signatures and potential therapeutic alternatives. This study aimed to identify gene expression signatures specific to malignant PDAC cells and investigate candidate drugs for therapeutic repurposing based on their potential to reverse these molecular profiles. Five publicly available single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) datasets derived from human primary pancreatic tumors and adjacent normal tissues were selected, comprising a total of 168,729 individual cells. Data were processed and integrated using the Seurat package in the R environment, including quality control, normalization, dimensionality reduction, clustering, and cell-type annotation. Malignant cell populations were identified by inferring chromosomal copy number alterations using the CopyCat package. Differential gene expression analyses were subsequently performed between malignant cells and normal pancreatic ductal cells, followed by functional enrichment analyses using Enrichr and Metascape. Tumor-specific gene expression signatures were submitted to the L1000FWD platform to identify compounds capable of inducing opposing transcriptional profiles. The results revealed substantial cellular heterogeneity across the analyzed samples and identified differentially expressed genes associated with inflammatory processes, immune signaling, cell adhesion, and epithelial differentiation. Computational drug screening identified compounds with the potential to reverse tumor-associated gene expression signatures, particularly histone deacetylase inhibitors, including panobinostat, belinostat, and entinostat, as well as triptolide, fluvastatin, and masitinib. In conclusion, integrating single-cell transcriptomic data with computational gene signature reversal strategies represents a promising approach for identifying drug repurposing candidates for PDAC. These findings provide a foundation for future experimental and clinical investigations and may contribute to the development of therapeutic strategies grounded in precision medicine.
Descrição
Idioma
Português
Citação
LUPI JÚNIOR, Luiz Antonio. Medicina de precisão baseada no reposicionamento de drogas capazes de reverter o perfil de expressão gênica de células individuais malignas de adenocarcinoma pancreático. 2026. 31 f. Relatório (Pós-doutorado) – Instituto de Biociências, Universidade Estadual Paulista (UNESP), Botucatu, 2026.
