Xenobióticos e metabolismo hepático: alterações mitocondriais e o processo pró-esteatótico em cultura celular

Abstract

A doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (DHEADM) é uma preocupação de saúde pública mundial. Trata-se de uma patologia caracterizada pelo acúmulo de gordura no fígado, que pode evoluir para quadros clínicos mais graves. As etiologias são diversas, dentre as quais a exposição aos xenobióticos, que incluem pesticidas e fármacos, são agentes de risco. Esses compostos apresentam potencial de contaminação do meio ambiente, prejudicando a saúde de animais e seres humanos. Sendo assim, a presente proposta objetiva analisar o pesticida lenacil, e o fármaco 5-fluorouracil, ambos com estruturas moleculares baseadas na estrutura da uracila. Além dos riscos da manipulação direta dessas substâncias, existe o risco de contaminação ambiental, prejudicando animais e seres humanos. Devido à estrutura análoga à uracila, os fármacos e pesticidas podem interromper a homeostase das pirimidinas ao serem incorporados à estrutura do RNA, acarretando prejuízos à saúde hepática, através de diferentes vias bioquímicas. Nesse contexto, propomos avaliar esses xenobióticos em modelo celular de cocultivo de células hepáticas, buscando a compreensão dos aspectos metabólicos e moleculares que acarretam alterações da saúde mitocondrial e na geração de estresse oxidativo, relacionados à hepatotoxicidade e indução de processo pró-esteatótico. Para isso, culturas celulares, análises de viabilidade celular, análises bioquímicas correlatas ao metabolismo energético, avaliação da expressão de genes e ensaios correlatos a integridade e funcionalidade de mitocôndrias serão realizados. A elucidação dos mecanismos desses xenobióticos é fundamental para sua utilização segura, a fim de evitar efeitos danosos à saúde e ao ambiente.

Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) is a global public health concern. It is a condition characterized by fat accumulation in the liver, which may progress to more severe clinical outcomes. The etiologies are diverse, among which exposure to xenobiotics—including pesticides and pharmaceuticals— represent risk factors. These compounds have the potential to contaminate the environment, posing health risks to both animals and humans. Therefore, the present proposal aims to analyze the pesticide lenacil and the drug 5-fluorouracil, both with molecular structures based on uracil. In addition to the risks associated with direct handling of these substances, there is also the risk of environmental contamination, which can harm animals and humans. Due to their structural similarity to uracil, these pharmaceuticals and pesticides can disrupt pyrimidine homeostasis by being incorporated into RNA structures, leading to liver health impairments through various biochemical pathways. In this context, we propose to evaluate these xenobiotics using a hepatic cell coculture model, aiming to understand the metabolic and molecular aspects that lead to alterations in mitochondrial health and oxidative stress generation, which are associated with hepatotoxicity and the induction of a pro-steatotic process. To achieve this, cell cultures, cell viability assays, biochemical analyses related to energy metabolism, gene expression evaluations, and assays related to mitochondrial integrity and functionality will be performed. Uncovering the mechanisms of action of these xenobiotics is essential for their safe use, in order to avoid harmful effects on both health and the environment.