Tumor do estroma gastrintestinal canino: perfil gênico e alvos preditivos

Abstract

Os tumores do estroma gastrintestinal representam 1% das neoplasias que acometem o trato gastrintestinal dos seres humanos. Apesar de raros, são os tumores de origem mesenquimal mais frequentes em cães também, sendo o diagnóstico baseado na marcação imuno-histoquímica das proteínas CD117 (KIT) e DOG1. As terapias convencionais não são totalmente eficazes para alguns subtipos tumorais. Portanto, o reposicionamento de drogas é uma abordagem promissora que maximiza o potencial terapêutico de medicamentos existentes e que pode acelerar o processo de desenvolvimento de novos tratamentos para o câncer. O objetivo deste estudo foi avaliar o perfil global de expressão gênica do GIST canino, informações inéditas na literatura, e a partir desses dados, identificar novos compostos terapêuticos para estes tumores. Para tal, foram utilizadas sete amostras de GIST intestinal canino FFPE (formalin-fixed, parafin-embedded), comparadas com cinco amostras de intestino normal de cães. Utilizaram-se o GeneChip® Canine Gene 1.0 ST Arrays (Thermo Fisher Scientific, CA, EUA) e o software Transcriptome Analysis Console 4.0.2.15 (Thermo Fisher Scientific). Foram encontrados 109 genes up regulated e 252 down regulated envolvidos em vias como regulação da migração celular e da proliferação da população celular. A partir da plataforma LINCS L1000FWD obtivemos os agonistas dos receptores de glicocorticóides como um dos potenciais grupos de fármacos de reversão da assinatura gênica dos GISTs caninos. Este estudo contribui para o desenvolvimento de novas terapias e para uma melhor compreensão dessa neoplasia nos cães, um bom modelo natural para estudos em oncologia comparada.

Gastrointestinal stromal tumors represent 1% of neoplasms that affect the human 45 gastrointestinal tract. Although rare, they are the most frequent tumors of 46 mesenchymal origin in dogs as well, and the diagnosis is based on 47 immunohistochemical marking of CD117 (KIT) and DOG1 proteins. Conventional 48 therapies are not fully effective for some tumor subtypes. Therefore, drug 49 repositioning is a promising approach that maximizes the therapeutic potential of 50 existing drugs and can accelerate the process of developing new cancer 51 treatments. The objective of this study was to evaluate the global gene 52 expression profile of canine GIST, unpublished information in the literature, and 53 from these data, identify new therapeutic compounds for these tumors. For this 54 purpose, seven samples of FFPE (formalin-fixed, parafin-embedded) canine 55 intestinal GIST were compared with five samples of normal intestine from dogs. 56 The GeneChip® Canine Gene 1.0 ST Arrays (Thermo Fisher Scientific, CA, USA) 57 and the Transcriptome Analysis Console 4.0.2.15 software (Thermo Fisher 58 Scientific) were used. There were 109 up regulated and 252 down regulated 59 genes involved in pathways such as regulation of cell migration and cell 60 population proliferation. When these genes were inserted into the LINCS 61 L1000FWD platform, glucocorticoid receptor agonists were observed as one of 62 the potential groups of drugs to reverse the gene signature of canine GISTs. This 63 study contributes to the development of new therapies and to a better 64 understanding of this neoplasm in dogs, a good natural model for studies in 65 comparative oncology.