Efeito do imunomodulador P-MAPA associado à interleucina-12 sobre a via de sinalização dos receptores toll-like e agressividade das células SKOV-3 de carcinoma ovariano humano

Abstract

O câncer de ovário apresenta elevada incidência em mulheres nos períodos de pós-menopausa e, devido ao seu diagnóstico tardio e baixo prognóstico, é a quinta causa mais comum de morte por câncer em mulheres. A doença responde inicialmente aos tratamentos convencionais, retardando o crescimento da massa tumoral, porém, com o tempo, muitas mulheres desenvolvem quimioresistência, frequentemente relacionada ao processo inflamatório, e a doença recorre. As imunoterapias têm sido propostas como uma alternativa complementar ao tratamento dos tumores de ovário, apesar de sua eficácia ainda não estar totalmente comprovada. O imunomodulador P-MAPA (agregado polimérico de fosfolinoleato-palmitoleato de magnésio e amônio proteico) é um biopolímero que tem apresentado efeitos significativos sobre componentes do sistema imunológico, sendo capaz de estimular os receptores celulares toll-like (TLR), particularmente TLR2 e TLR4, e também a produção de linfócitos T, citocinas como a IL-2 e IFN-γ, além de promover o aumento da atividade das células natural killers (NKs). Por sua vez, a interleucina (IL)-12 tem sido administrada em pacientes com tumores sólidos, incluindo os de ovário, na tentativa de estimular a resposta inflamatória polarizada T helper 1 (Th1), aumentando a produção de interferon-gama (IFN-γ). No entanto, o efeito direto desses dois agentes imunoterapêuticos nas células do câncer de ovário, importante constituinte do microambiente tumoral, permanece sem ser estudado. Desta forma, o objetivo deste trabalho foi analisar o efeito dos tratamentos com P-MAPA e IL-12, isolados ou em associação, na tumorigenicidade e processo inflamatório na linhagem de células SKOV-3 de carcinoma ovariano. Apesar de não promoverem a morte celular, os compostos P-MAPA e IL-12 diminuíram a atividade metabólica das células em aproximadamente 20% quando administrados isoladamente ou em associação. A combinação P-MAPA+IL-12 diminuiu os níveis de MyD88, IRF3 e NF-κB, possivelmente reduzindo a quimioresistência ligada ao processo inflamatório mediado por TLRs. Além de reduzir os níveis de TLR2, a terapia com P-MAPA estimulou a secreção de IL-3, IL-9, IL-10, CCL22 e CCL5. Além disso, o P-MAPA aumentou significativamente a sensibilidade das células SKOV-3 ao paclitaxel. Finalmente, a análise proteômica global demonstrou o efeito da combinação P-MAPA+IL-12 na regulação de importantes proteínas estruturais e envolvidas em processos metabólicos e energéticos. Entre elas, proteínas envolvidas em junção celular, adesão focal metabolismo de RNA e função ribossomal tiveram seus níveis aumentados após tratamento com a associação P-MAPA+IL-12. Por sua vez, proteínas relacionadas à sinalização celular, processos mitocondriais e energéticos e à via de sinalização Wnt apresentaram-se diminuídas. Desta forma, a imunoterapia com P-MAPA e/ou IL-12 representa uma alternativa terapêutica promissora no combate ao câncer de ovário, demonstrando efeito direto nas células tumorais, além do efeito imunomodulatório já conhecido nas células do sistema imune.