Diversidade alélica e variação no número de cópias dos genes KIR2DL2, KIR2DS2 e KIR2DL3 em diferentes populações

Abstract

A família de genes KIR (receptor do tipo imunoglobulina de Natural Killer) codifica receptores de membrana expressos em células Natural Killer (NK), que modulam sua atividade citotóxica e desempenham um papel fundamental nas respostas imunes, particularmente em infecções virais e doenças autoimunes. Os receptores KIR podem inibir ou ativar as respostas das células NK, dependendo da estrutura do receptor e de sua interação com o ligante HLA. Os genes KIR2DL2 e KIR2DL3 codificam receptores inibitórios e estão localizados na mesma região do genoma, de modo que a presença de um geralmente exclui a do outro. Portanto, eles segregam em haplótipos distintos, o que resulta em padrões populacionais específicos. A presença dos genes KIR2DL2 e KIR2DL3, bem como de variantes alélicas específicas, tem sido associada à suscetibilidade a certas doenças virais, como a COVID-19 e a dengue. Além disso, KIR2DL2 está em desequilíbrio de ligação quase completo com KIR2DS2. Pouco se sabe sobre a diversidade genética desses genes entre diferentes populações. Neste estudo, utilizamos uma estratégia de bioinformática, denominada kir-mapper, para avaliar a diversidade de KIR2DL2, KIR2DL3 e KIR2DS2 em 4.459 indivíduos não relacionados de 78 populações distintas, com foco na detecção do número de cópias de cada gene e quais alelos estão presentes. Nossos resultados revelaram padrões de presença/ausência e de variação no número de cópias que diferem por ancestralidade, com KIR2DL3 presente e altamente frequente em populações asiáticas, enquanto KIR2DL2 é mais frequente em populações africanas. Identificamos alelos específicos por população tanto para KIR2DL2 quanto para KIR2DL3. Além disso, identificamos um número substancial de alelos potencialmente novos, particularmente na África. Esses novos alelos ocorrem predominantemente em baixas frequências e apresentam estruturação populacional marcante. Vários alelos são compartilhados entre as populações. Além disso, observamos que o desequilíbrio de ligação entre KIR2DL2 e KIR2DS2 é mais fraco na África. Este estudo destaca a diversidade dos genes KIR entre as populações e pode direcionar pesquisas futuras sobre a história evolutiva do complexo KIR e o desenvolvimento de um novo painel de referência global de variantes KIR conhecidas.

The KIR gene family (Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor) encodes membrane receptors expressed on Natural Killer (NK) cells that modulate NK cytotoxic activity and play a fundamental role in immune responses, particularly during viral infections and autoimmune diseases. KIR receptors can either inhibit or activate NK cell responses, depending on their structure and interactions with HLA ligands. The KIR2DL2 and KIR2DL3 genes encode inhibitory receptors and are located in the same genomic region, such that the presence of one generally excludes the other. Therefore, they segregate into distinct haplotypes, resulting in specific population patterns. The presence of KIR2DL2 and KIR2DL3 genes, as well as specific allelic variants, has been associated with susceptibility to certain viral diseases, such as COVID-19 and dengue. Furthermore, KIR2DL2 is in nearly complete linkage disequilibrium with KIR2DS2. Little is known about the genetic diversity of these genes across different populations. In this study, we employed a bioinformatics strategy, kir-mapper, to evaluate the diversity of KIR2DL2, KIR2DL3, and KIR2DS2 in 4,459 unrelated individuals from 78 distinct populations, focusing on detecting gene copy number and identifying present alleles. Our results revealed patterns of presence/absence and copy-number variation that differ by ancestry, with KIR2DL3 being highly frequent in Asian populations, whereas KIR2DL2 is more frequent in African populations. We identified population-specific alleles for both KIR2DL2 and KIR2DL3. Additionally, we identified a substantial number of potentially novel alleles, particularly in Africa. These novel alleles occur predominantly at low frequencies and exhibit marked population structuring. Several alleles are shared across populations. Furthermore, we observed that the linkage disequilibrium between KIR2DL2 and KIR2DS2 is weaker in Africa. This study highlights the diversity of KIR genes across populations. It may guide future research on the evolutionary history of the KIR complex and the development of a new global reference panel of known KIR variants.