Supra-anfifílicos como estratégia para modulação da permeação cutânea de fármacos e nanopartículas

Abstract

A interface entre nanomateriais e a pele compreende uma série de interações não-covalentes dinâmicas entre as superfícies do sistema nanoestruturado e biológica. A modulação de respostas biológicas, tais como permeação e retenção de fármacos na pele, é dependente dessas interações. O estrato córneo é uma interface biológica complexa e considerado a principal barreira limitante a absorção percutânea de fármacos, dificultando a terapia localizada. O modo que o sistema de liberação interage com essa barreira culminará na sua eficácia ou não. Portanto, torna-se necessário o desenvolvimento de novas estratégias que sejam capazes de modular a interação do sistema de liberação com o estrato córneo visando-se o controle da permeação do fármaco em camadas específicas da pele. O objetivo foi avaliar a viabilidade da modulação da permeação de fármacos e partículas nanoestruturadas através da pele por meio do uso de diferentes géis liquido-cristalinos. Estes materiais são produzidos pela simples manipulação de forças não-covalentes entre fases oleosa e hidrofílica dirigidas pelos princípios da Química Supramolecular e a Nanoarquitetônica. Particularmente, este trabalho contempla o estudo da aplicação de géis líquido- cristalinos liotrópicos para permeação e liberação de fármacos/partículas nanoestruturadas no estrato córneo produzidos a partir de adutos supra-anfifílicos derivados de ácidos graxos análogos de cadeia longa (componente hidrofóbico) e meglumina (componente hidrofílico). Além de solubilização eficaz e liberação controlada de fármacos e partículas nanoestruturadas, a formulação proposta visa oferecer vantagens únicas pois os ácidos graxos precursores possuem distintas funções no processo de interação com a pele: ácido esteárico, atuando como um agente oclusivo e favorecendo a concentração em camadas superficiais da pele, e o ácido oleico como um promotor de permeação. A resposta de permeação cutânea será avaliada utilizando-se fluoresceína como marcadora e modelo orgânico, ao passo que nanopartículas de prata como modelos de nanoestruturas. As formulações foram feitas utilizando diagrama binário de água e tensoativo. A microscopia de luz polarizada demonstra que ambos supra-anfifílicos em água são capazes de se organizar em arranjo liquido-cristalino de mesofase hexagonal. Os estudos de DSC mostram diferenças no comportamento estrutural dos análogos, o MGAE mostrou possuir transição vítrea e transição gel-sol, que são comportamentos típicos de polímeros. O MGAO, por sua vez, não apresentou nenhum tipo de transição. A percentual de água na formulação demonstrou que a formulação tem um máximo de água ligada e, para o sistema MGAE, a quantia de água afeta as interações supramoleculares do arranjo polímero. O estudo de bioadesão mostrou que as formulações tem um máximo de bioadesividade em função do percentual de água na formulação. Deste estudo preliminar foi escolhido as formulações com 50% de água e 50% de supra-anfifílico para prosseguir com os testes de incorporação. A síntese da AgNP foi dada por duas metodologias: um padrão pela literatura e uma utilizando meglumina como redutora, porém a MEG reduz muito rapidamente a prata para prata coloidal, levando a agregação. A incorporação de Fluoresceína se deu em duas concentrações 0,1% e 1%. Os estudos de Microscopia e DSC não mostram alterações das formulações quando incorporadas na concentração de 0,1% e com AgNP, entretanto, com 1% a microscopia demostrou as lamelas da matriz mais compactas e nas curvas de DSC mostrou uma redução total do percentual de água livre. Os estudos de reologia de fluxo mostram que os géis tem comportamento plástico e tixotrópico, enquanto que a reologia oscilatória mostram que os géis se mantem íntegros na aplicação de uma força e, adicionalmente, esse estudo realizado com aquecimento mostrou a transição gel-sol do MGAE faz o modulo de armazenamento prevalecer, tendo assim uma desestruturação do gel em temperatura elevada.

The interface between nanomaterials and skin comprises a series of dynamic non- covalent interactions between the surfaces of nanostructured and biological system. The modulation of biological responses, such as permeation and retention of drugs in the skin, is dependent on these interactions. The stratum corneum is a complex biological interface and it is considered the main barrier limiting the percutaneous absorption of drugs, being the principal difficult for localized therapy. The way the drug delivery system interacts with this barrier will culminate in its effectiveness or not. Therefore, it is necessary to develop new strategies that are capable of modulating the interaction of the drug delivery system with the stratum corneum aiming at controlling the permeation of the drug in specific layers of the skin. In this project, our objective is to evaluate the feasibility of modulating the permeation of drugs and nanostructured particles through the skin through the use of different liquid-crystalline gels. Liquids-crystal systems are functional supramolecular arrays which exhibit an intermediate ordering state between the order of a crystalline state and the disordered state of the isotropic liquid. These materials are produced by the manipulation of non-covalent forces between oily and hydrophilic phases driven by the principles of Supramolecular Chemistry and Nanoarquitetonics. Particularly, this work contemplates the study of the application of liotropic liquid- crystalline gels for permeation and controlled release of drugs / nanostructured particles in the stratum corneum produced from supra-amphiphilic adducts derived from long-chain analogous fatty acids (hydrophobic phase) and meglumine (Hydrophilic phase), whose synthesis has been studied in our research group. In addition to effective solubilization and controlled release of drugs and nanostructured particles, the formulation proposed in this work aims to offer unique advantages because the fatty acids precursors have different functions in the process of interaction with the skin: stearic acid, acting an occlusive agent and favoring the concentration in Surface layers of the skin, and oleic acid as a permeation promoter. The cutaneous permeation response will be evaluated using fluorescein as a drug model and silver nanoparticles as nanostructures models.