Papel regulatório do eixo SIRT1/Nrf2 no estresse oxidativo e na inflamação na periodontite experimental

Abstract

A periodontite é uma doença inflamatória crônica multifatorial associada a um biofilme disbiótico e caracterizada pela destruição progressiva dos tecidos de suporte dental. O estresse oxidativo desempenha um papel central em sua patogênese, e o Fator Nuclear Eritroide 2 Relacionado ao Fator 2 (Nrf2) constitui a principal via de sinalização envolvida na manutenção do equilíbrio redox. Este estudo realizou uma revisão de literatura integrando evidências mecanísticas e clínicas sobre o papel das proteínas SIRT1 e Nrf2 na periodontite, destacando sua relevância no eixo estresse oxidativo-inflamação (estudo 1). Adicionalmente, foi investigado o efeito da ativação de Nrf2 pelo fumarato de dimetila (DMF) sobre o reparo da periodontite experimental em modelo murino (estudo 2). Para tanto, 80 ratos Wistar machos foram submetidos à periodontite induzida por ligadura por oito dias. Após a remoção da ligadura, DMF (50, 100 e 150 mg/kg) ou veículo foi administrado por gavagem por 5 ou 15 dias. A perda óssea alveolar foi quantificada por microtomografia computadorizada (µCT). A expressão gênica de Il-10, Sod1, Col1a1 e Runx2 foi avaliada por RT-qPCR, e os níveis proteicos de IL-10 e TNF-α por ELISA. A análise histológica incluiu a quantificação de osteoblastos e a densidade relativa do infiltrado celular, da matriz extracelular e de vasos sanguíneos. Os dados foram analisados por ANOVA/Tukey ou Kruskal-Wallis/Dunn, com teste de tendência linear (p < 0,05). Os resultados demonstraram que o DMF aumentou o volume ósseo trabecular (BV/TV) e o número de trabéculas (Tb.N), com um efeito de tendência linear positiva aos 5 dias que se manteve aos 15 dias. Observou-se aumento dose-dependente no recrutamento de osteoblastos em ambos os períodos. A análise estereométrica revelou redução na densidade relativa do infiltrado celular e aumento na densidade de matriz extracelular e de vasos sanguíneos no período inicial (5 dias). Em nível molecular, o DMF aumentou de forma sustentada a expressão gênica de Il-10 em todas as doses e estimulou a expressão de Sod1 aos 5 dias. Não foram observadas diferenças significativas na expressão de Col1a1 e Runx2, nem nos níveis proteicos de IL-10 e TNF-α. As análises integradas indicaram que os efeitos reparativos foram robustos e proporcionais à dosagem utilizada. Em síntese, a revisão de literatura delineou os mecanismos do eixo SIRT1/Nrf2 na periodontite, enquanto os achados experimentais demonstraram que a administração sistêmica de DMF acelerou o reparo da periodontite experimental por meio da melhora da microarquitetura óssea, manutenção da atividade osteoblástica e modulação do perfil inflamatório.

Periodontitis is a multifactorial chronic inflammatory disease associated with a dysbiotic biofilm and characterized by the progressive destruction of dental supporting tissues. Oxidative stress plays a central role in its pathogenesis, and Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (Nrf2) is the primary signaling pathway involved in maintaining redox homeostasis. This study conducted a literature review integrating mechanistic and clinical evidence on the role of SIRT1 and Nrf2 proteins in periodontitis, highlighting their relevance in the oxidative stress–inflammation axis (Study 1). Additionally, the effect of Nrf2 activation by dimethyl fumarate (DMF) on the repair of experimental periodontitis was investigated in a murine model (Study 2). For this purpose, 80 male Wistar rats were subjected to ligature-induced periodontitis for eight days. Following ligature removal, DMF (50, 100, and 150 mg/kg) or vehicle was administered by gavage for 5 or 15 days. Alveolar bone loss was quantified using micro-computed tomography (μCT). Gene expression of Il-10, Sod1, Col1a1, and Runx2 was evaluated by RT-qPCR, and protein levels of IL-10 and TNF-α were determined by ELISA. Histological analysis included the quantification of osteoblasts and the relative density of cellular infiltration, extracellular matrix, and blood vessels. Data were analyzed using ANOVA/Tukey or Kruskal–Wallis/Dunn tests, with linear t end analysis (p < 0.05). Results demonstrated that DMF increased trabecular bone volume (BV/TV) and trabecular number (Tb.N), showing a positive linear trend effect at 5 days that was maintained at 15 days. A dose-dependent increase in osteoblast recruitment was observed in both periods. Stereometric analysis revealed a reduction in the relative density of cellular infiltration and an increase in extracellular matrix and blood vessel density during the initial period (5 days). At the molecular level, DMF sustainedly increased Il-10 gene expression across all doses and stimulated Sod1 expression at 5 days. No significant differences were observed in the expression of Col1a1 and Runx2, nor in the protein levels of IL-10 and TNF-α. Integrated analyses indicated that the reparative effects were robust and proportional to the dosage used. In summary, the literature review outlined the mechanisms of the SIRT1/Nrf2 axis in periodontitis, while the experimental findings demonstrated that systemic administration of DMF accelerated the repair of experimental periodontitis by improving bone microarchitecture, sustaining osteoblastic activity, and modulating the inflammatory profile.