Síntese e avaliação de conjugados nano-anticorpos e inibidores de histona deacetilase como agentes para eliminação de reservatórios latentes do vírus HIV

Abstract

Apesar dos mais de 40 anos desde a descoberta do vírus da imunodeficiência humana (HIV) e dos avanços significativos, como o aumento da expectativa de vida dos pacientes, a doença permanece incurável. Mesmo com o uso da Terapia Antirretroviral Altamente Ativa (TARV), o número alarmante de pacientes ainda é preocupante, com estimativas de 39 milhões de pessoas infectadas em todo o mundo em 2022, das quais aproximadamente 29 milhões apenas tiveram acesso à TARV. Apesar da eficácia na redução da carga viral, a TARV não elimina o vírus, que permanece latente em células T CD4+ e pode ser reativado após a interrupção do tratamento. Diante desse cenário, é urgente o desenvolvimento de abordagens terapêuticas visando a cura viral. Uma estratégia atual chamada de “kick-and-kill” ou “shock-and-kill” visa induzir a replicação do vírus nos reservatórios latentes por meio de agentes reversores de latência (LARs). Essa abordagem visa eliminar as células infectadas através de efeitos citopáticos decorrentes da infecção e da resposta imunológica ou por meio da associação de compostos que induzam a eliminação do vírus reativado (“kill agents”). A combinação desta nova estratégia com o tratamento contínuo da TARV é promissora para evitar a infecção de células saudáveis, eliminando os reservatórios latentes de HIV, podendo representar uma nova abordagem ao tratamento na doença no sentido da “cura funcional”. Um planejamento promissor na busca por novos agentes "kill" é a modificação das caudas de histonas de nucleossomos contendo HIV integrado, que são agentes reversores de latência. Diversos estudos demonstram a que a seletividade de inibidores HDAC são essenciais no planejamento de novos fármacos. Além disso, o uso de anticorpos de neutralização ampla (bnAbs) tem sido relevante na busca por terapias alternativas, reconhecendo regiões conservadas da glicoproteína de envelope do HIV-1 e medindo a eliminação de células infectadas e a redução da carga viral plasmática. Neste projeto, propõe-se planejar, sintetizar e avaliar novos inibidores de HDAC como candidatos a LARs, conjugados a bnAbs, visando uma reativação mais eficiente na estratégia "kick and kill" direcionada aos linfonodos.