Substâncias obesogênicas alteram a expressão de RNAs longos não-codificadores de maneira transgeracional

Abstract

A epidemia da obesidade é considerada uma crise mundial de Saúde Pública, tendo como fatores contribuintes o aumento da ingestão calórica, estilos de vida sedentários e/ou predisposições genéticas. Ainda que o balanço energético positivo seja uma das causas mais significativas da obesidade, pesquisas recentes relacionam a epidemia da doença à exposição precoce a produtos químicos desreguladores endócrinos (DEs) (do inglês, Endocrine-Disrupting Chemicals - EDCs). A Sociedade Endócrina define DEs como “substâncias químicas exógenas, ou misturas de substâncias químicas, que interferem em qualquer aspecto da ação hormonal”. Substâncias obesogênicas compõem um subconjunto de DEs que estimulam inadequadamente a adipogênese e o armazenamento de gordura direta ou indiretamente, aumentando o número e/ou o tamanho das células adiposas, ou interferindo na regulação hormonal do metabolismo, apetite e saciedade. A exposição a essas substâncias químicas durante o período intrauterino e/ou de lactação pode influenciar fortemente a predisposição tardia à obesidade. Os RNAs longos não-codificadores (lncRNAs) são caracterizados por desempenhar relevantes papéis regulatórios em diversos processos biológicos. Considerando a importância da nutrição materna para a regulação dos padrões epigenéticos da prole, o presente estudo visa elucidar os efeitos da exposição ancestral a substâncias obesogênicas na expressão de lncRNAs no tecido adiposo gonadal de camundongos. Os dados de RNA-Seq de 8 amostras de tecido adiposo gonadal de camundongos F4 adultos expostos ancestralmente a dimetilsulfóxido (DMSO) (0,1%) como grupo controle, ou ao DE TBT (50 nM) durante o desenvolvimento uterino e lactação, foram obtidos de estudo previamente realizado (NCBI - GEO Datasets - GSE105051). Após alinhamento e contagem das reads, foi realizada análise de expressão diferencial, e identificamos 74 lncRNAs diferencialmente expressos (p<0.05), visto que 22 apresentaram expressão aumentada no grupo TBT e 52 estavam mais expressos no grupo DMSO em relação ao TBT. As análises dos termos de ontologia gênica (do inglês Gene Ontology - GO) revelaram o enriquecimento dos processos relacionados ao metabolismo da glicose e à atividade do receptor ativado por Wnt. Sendo assim, nossos resultados sugerem que a regulação dos lncRNAs e de seus genes parceiros podem contribuir para o controle do processo de adipogênese.

The obesity epidemic is considered a global public health crisis. Increased caloric intake, sedentary lifestyles and/or genetic predisposition are all factors contributing to the epidemic. Although the positive energy balance is one of the most significant causes of obesity, recent research has linked early exposure to Endocrine-Disrupting Chemicals (EDCs) to the disease. The Endocrine Society defines EDCs as "exogenous chemicals, or mixtures of chemicals, that interfere with any aspect of hormonal action". Obesogenic substances make up a subset of EDCs that inadequately stimulate adipogenesis and fat storage directly or indirectly, increasing the number and/or size of fat cells, or interfering with the hormonal regulation of metabolism, appetite and satiety. Exposure to these chemicals during intrauterine and/or lactation periods can strongly influence the late predisposition to obesity. Long noncoding RNAs (lncRNAs) are characterized by playing important regulatory roles in several biological processes. Considering the importance of maternal nutrition to the regulation of epigenetic patterns in the offspring, the present study aimed at investigating the effects of ancestral exposure to obesogenic substances on the expression of lncRNAs in the gonadal adipose tissue of mice. RNA-seq data from 8 gonadal adipose tissue samples from adult F4 mice ancestrally exposed to dimethyl sulfoxide (DMSO) (0.1%) as a control group, or to EDC TBT (50 nM) during uterine development and lactation, were obtained from a previously conducted study (NCBI - GEO Datasets - GSE105051). After reading alignment and counting, differential expression analysis was performed, and we identified 74 differentially expressed lncRNAs were identified (p <0.05), as 22 showed increased expression in the TBT group and 52 were more expressed in the TBT group. The analysis of the GO terms revealed an enrichment for glucose metabolism and the activity of the receptor activated by Wnt. Therefore, our results suggest that the regulation of lncRNAs and their partner genes may contribute to the control of the adipogenesis process.