Efeito da cirurgia bariátrica na expressão de RNAs longos não codificadores no tecido adiposo subcutâneo em humanos

Abstract

A obesidade, reconhecida como um distúrbio metabólico crônico e multifatorial, tem apresentado aumento significativo em prevalência global, configurando-se como uma crise de Saúde Pública. Sua etiologia envolve fatores fisiológicos, ambientais e comportamentais, que contribuem para o desenvolvimento de comorbidades associadas, como diabetes tipo 2, hipertensão e dislipidemia. A obesidade é caracterizada pelo acúmulo excessivo de gordura corporal, resultando em inflamação crônica de baixo grau, causada pela hipertrofia e/ou hiperplasia de adipócitos, acompanhada pela liberação de citocinas pró-inflamatórias. Intervenções como mudanças no estilo de vida e tratamentos clínicos são frequentemente insuficientes para casos graves, sendo a cirurgia bariátrica, especialmente o Bypass Gástrico em “Y de Roux” (RYGB), uma alternativa eficaz. Neste contexto, investigamos os efeitos da cirurgia RYGB em processos epigenéticos do tecido adiposo de mulheres obesas, avaliando as alterações no padrão de expressão de RNAs longos não-codificadores (lncRNAs), antes (T0) e 3 meses (T3) após a cirurgia. Os dados de RNA-Seq de 15 amostras de tecido adiposo subcutâneo de mulheres obesas, antes e 3 meses após a cirurgia bariátrica, foram obtidos no GEO Datasets – GSE65540. Identificamos 44 lncRNAs DE, sendo 37 com expressão maior no grupo T0, antes da cirurgia. A matriz de correlação revelou 67 interações positivas e significativas entre 19 lncRNAs e 41 mRNAs DE. Dentre os mRNAs correlacionados, SCD, FADS1, FADS2, ELOVL6 e LEP apresentam funções importantes no desenvolvimento do tecido adiposo e na patologia da obesidade. No modelo de ceRNA, construímos uma rede regulatória baseada nas interações lncRNA-miRNA-mRNA do lncRNA OLMALINC, que demonstrou ser diretamente associado à obesidade. Foram identificados 61 miRNAs interagindo com OLMALINC e 95 miRNAs interagindo com seus mRNAs-alvo (FADS1, FADS2 e ELOVL6). As análises de enriquecimento de vias KEGG e as análises funcionais com GSEA, revelaram vias envolvidas na biossíntese e metabolismo de ácidos graxos e na diferenciação de adipócitos, indicando o potencial papel dos lncRNAs como reguladores epigenéticos e enfatizando a relevância desses processos na fisiopatologia da obesidade. Sendo assim, esses resultados reforçam a importância dos lncRNAs na regulação epigenética do tecido adiposo de mulheres obesas e indicam seu potencial aplicação como biomarcadores ou alvos terapêuticos no tratamento da obesidade e no acompanhamento pós-cirúrgico.

Obesity, recognized as a chronic and multifactorial metabolic disorder, has shown a significant increase in global prevalence, constituting a public health crisis. Its etiology involves physiological, environmental and behavioral factors, which contribute to the development of associated comorbidities, such as type 2 diabetes, hypertension and dyslipidemia. Obesity is characterized by excessive accumulation of body fat, resulting in chronic low-grade inflammation caused by adipocyte hypertrophy and/or hyperplasia, accompanied by the release of pro-inflammatory cytokines. Interventions such as lifestyle changes and clinical treatments are often insufficient for severe cases, with bariatric surgery, especially Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB), being an effective alternative. In this context, we investigated the effects of RYGB surgery on epigenetic processes in adipose tissue of obese women, evaluating changes in the expression pattern of long non-coding RNAs (lncRNAs), before (T0) and 3 months (T3) after surgery. RNA-Seq data from 15 subcutaneous adipose tissue samples from obese women, before and 3 months after bariatric surgery, were obtained from GEO Datasets – GSE65540. We identified 44 DE lncRNAs, 37 of which were more highly expressed in the T0 group, before surgery. The correlation matrix revealed 67 positive and significant interactions between 19 lncRNAs and 41 DE mRNAs. Among the correlated mRNAs, SCD, FADS1, FADS2, ELOVL6 and LEP have important roles in adipose tissue development and obesity pathology. In the ceRNA model, we constructed a regulatory network based on lncRNA-miRNA-mRNA interactions of lncRNA OLMALINC, which has been shown to be directly associated with obesity. We identified 61 miRNAs interacting with OLMALINC and 95 miRNAs interacting with its target mRNAs (FADS1, FADS2 and ELOVL6). KEGG pathway enrichment analyses and functional analyses with GSEA revealed pathways involved in fatty acid biosynthesis and metabolism and adipocyte differentiation, indicating the potential role of lncRNAs as epigenetic regulators and emphasizing the relevance of these processes in the pathophysiology of obesity. Therefore, these results reinforce the importance of lncRNAs in the epigenetic regulation of adipose tissue in obese women and indicate their potential application as biomarkers or therapeutic targets in the treatment of obesity and in post-surgical follow-up.