Influência da suplementação de ácidos graxos ômega 3 na estrutura, regulação e funcionamento vascular de ratos tratados cronicamente com doxorrubicina

Abstract

Introdução: A remodelação vascular é uma das primeiras modificações resultantes do uso da doxorrubicina e é mediada por disfunção endotelial. Os ácidos graxos ômega 3 são conhecidos por seus efeitos benéficos na atenuação da inflamação, do estresse oxidativo e, consequentemente, diminuição da aterosclerose. Entretanto, o seu efeito na lesão vascular induzida pela doxorrubicina é desconhecido. Objetivo: Avaliar a influência da suplementação de ácidos graxos ômega 3 na estrutura, regulação e funcionamento vascular de ratos tratados cronicamente com doxorrubicina. Material e métodos: 72 ratos Wistar machos foram utilizados e divididos em 4 grupos: controle (C), ácidos graxos ômega 3 (O3), doxorrubicina (D) e tratamento associado, doxorrubicina e ácidos graxos ômega 3 (DO3). Os ácidos graxos ômega 3 (400 mg/kg/dia) foram administrados via gavagem por 6 semanas. Após 2 semanas de suplementação de ácidos graxos ômega 3, foram iniciadas as injeções de doxorrubicina (4 mg/kg, ip, 1x/semana) por 4 semanas. Ao final da sexta semana, foi realizada eutanásia, análise da função vascular da aorta torácica e coleta de material biológico para as análises bioquímicas. Resultados: A doxorrubicina induziu disfunção endotelial, evidenciada pela redução de relaxamento em resposta a acetilcolina e hipercontração em resposta à Fenilefrina. O aumento sérico de malondialdeído e carbonilação de proteínas, confirma que o estresse oxidativo tem papel central na disfunção endotelial. Além disso, a doxorrubicina alterou a matriz extracelular da aorta, aumentando a quantidade de metaloproteinase da matriz -9 e reduzindo a quantidade de colágeno 1 e 3. A suplementação de ácidos graxos ômega 3 causou hipercontração em resposta ao Cloreto de Potássio, que somada ao relaxamento preservado, ao aumento da espessura da musculatura lisa vascular, bem como manutenção de estresse oxidativo basal, indicam remodelação adaptativa, mas não patológica. Entretanto, a suplementação não trouxe qualquer efeito a remodelação vascular induzida pela doxorrubicina na aorta. Conclusão: A doxorrubicina induziu remodelação vascular por meio da disfunção endotelial e alteração da matriz extracelular. A suplementação de ácidos graxos ômega 3 remodelou a aorta, com preservação de função vascular, mas esse efeito não interferiu na remodelação vascular induzida pela doxorrubicina.

Introduction: Vascular remodeling is among the earliest modifications induced by doxorubicin and is mediated by endothelial dysfunction. Omega-3 fatty acids are known for its beneficial effects on the attenuation of inflammation and oxidative stress, consequently reducing atherosclerosis. However, its effect on doxorubicin-induced vascular injury remains unknown. Objective: to evaluate the influence of supplementation with omega-3 fatty acids on vascular structure, regulation and function of rats chronically treated with doxorubicin. Materials and methods: 72 male Wistar rats were used and assigned to four groups: control (C), doxorubicin (D), omega-3 fatty acids (O3), and doxorubicin + omega-3 fatty acids supplementation (DO3). Omega-3 fatty acids (400 mg/kg/day) were administered by gavage for 6 weeks. After 2 weeks of omega-3 fatty acid supplementation, doxorubicin (4 mg/kg, ip, weekly) injections were initiated and continued for 4 weeks. By the end of the sixth week, euthanasia was performed, thoracic aorta vascular function was analyzed, and biological samples were collected for biochemical analyses. Results: doxorubicin induced endothelial dysfunction, evidenced by reduced relaxation in response to acetylcholine and hypercontraction in response to phenylephrine. The increased serum levels of malondialdehyde and protein carbonylation confirm that oxidative stress plays a central role in endothelial dysfunction. Furthermore, doxorubicin altered the extracellular matrix of the aorta, increasing the amount of matrix metalloproteinase9 and reducing the levels of collagen types I and III. Omega-3 fatty acids supplementation caused hypercontraction in response to Potassium Chloride, combined with preserved relaxation, increased vascular smooth muscle thickness, and maintenance of basal oxidative stress, indicates adaptive, rather than pathological, remodeling. However, the supplementation had no effect on doxorubicin-induced vascular remodeling in the aorta. Conclusion: Doxorubicin induced vascular remodeling through endothelial dysfunction and alterations in the extracellular matrix. Omega-3 fatty acids supplementation remodeled the aorta with vascular function preservation, but this effect did not interfere with doxorubicin-induced vascular remodeling.