Avaliação histológica e histomorfométrica do efeito da doxiciclina associada ou não a pentoxifilina e tocoferol na prevenção da osteonecrose dos maxilares induzida por medicamentos

Abstract

A ausência de um consenso estabelecido para o tratamento da osteonecrose dos maxilares induzida por medicamentos (OMIM) tem estimulado a busca por alternativas terapêuticas para essa condição. Entre as abordagens descritas na literatura, destaca-se a utilização da doxiciclina, um antibiótico com propriedades antimicrobianas e moduladoras da resposta inflamatória. Além disso, terapias adjuvantes passaram a ser investigadas visando atuar sobre mecanismos envolvidos na etiopatogenia da doença, entre elas a associação de pentoxifilina e tocoferol, conhecida como protocolo PENTO. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da doxiciclina, isoladamente ou associada ao protocolo PENTO, na prevenção da OMIM após a exodontia do primeiro molar inferior direito de ratos tratados com ácido zoledrônico. Foram utilizados 32 ratos machos da linhagem Wistar, submetidos a quatro aplicações de ácido zoledrônico (0,035 mg/kg) por via caudal, com intervalo de 15 dias entre as administrações. Após esse período, realizou-se a extração do primeiro molar inferior direito, sendo o tratamento com ácido zoledrônico mantido até a eutanásia dos animais. Os animais foram distribuídos em quatro grupos experimentais (n=8), avaliados aos 28 dias após a exodontia: SAL (solução fisiológica, sem administração de ácido zoledrônico e sem terapias complementares), ZOL (ácido zoledrônico, sem tratamento adicional), DOX (doxiciclina) e DOX+PENTO (doxiciclina associada ao protocolo PENTO). Nos grupos DOX e DOX+PENTO, a doxiciclina foi administrada na dose de 6 mg/kg/dia durante duas semanas. Adicionalmente, os animais do grupo DOX+PENTO receberam pentoxifilina (50 mg/kg/dia, via intraperitoneal) e α-tocoferol (80 mg/kg/dia, por via oral, mediante gavagem). Para a avaliação dos efeitos das terapias propostas, os animais foram eutanasiados aos 28 dias após a exodontia. As amostras obtidas foram processadas para análises em cortes desmineralizados, contemplando avaliação clínica, histológica qualitativa e histomorfométrica. A análise clinica evidenciou completo fechamento epitelial nos grupos tratados DOX e DOX-PENTO. A dinâmica óssea evidenciou maior neoformação óssea nos grupos DOX e DOX+PENTO, apresentando diferença estatisticamente significativa entre ZOL e SAL (p=0,00 2), ZOL e DOX (p=0,0 09), ZOL e DOX+PENTO (P=0,0001). A análise qualitativa histológica mostrou uma tecido ósseo reparado mais organizado nos grupos DOX e DOX-PENTO. Diante dos resultados obtidos, conclui-se que a doxiciclina, isoladamente ou associada ao protocolo PENTO, favoreceu o reparo alveolar e reduziu as alterações associadas à OMIM induzida por ácido zoledrônico. Palavras-chave: osteonecrose; antibacterianos; alfa-tocoferol; pentoxifilina.

The lack of an established consensus regarding the treatment of medication-related osteonecrosis of the jaws (MRONJ) has encouraged the search for alternative therapeutic approaches for this condition. Among the strategies described in the literature, doxycycline, an antibiotic with antimicrobial and inflammation-modulating properties, has received particular attention. In addition, adjunctive therapies have been investigated to target mechanisms involved in the pathogenesis of the disease, including the combination of pentoxifylline and tocopherol, known as the PENTO protocol. This study aimed to evaluate the effects of doxycycline, alone or in combination with the PENTO protocol, on the prevention of MRONJ following extraction of the right mandibular first molar in rats treated with zoledronic acid. Thirty-two male Wistar rats received four caudal vein administrations of zoledronic acid (0.035 mg/kg), with a 15-day interval between administrations. After this period, the right mandibular first molar was extracted, and zoledronic acid treatment was maintained until euthanasia. The animals were allocated into four experimental groups (n=8) and evaluated 28 days after tooth extraction: SAL (saline solution, without zoledronic acid administration and without adjunctive therapies), ZOL (zoledronic acid, without additional treatment), DOX (doxycycline), and DOX+PENTO (doxycycline combined with the PENTO protocol). In the DOX and DOX+PENTO groups, doxycycline was administered at a dose of 6 mg/kg/day for two weeks. Additionally, animals in the DOX+PENTO group received pentoxifylline (50 mg/kg/day, intraperitoneally) and α-tocopherol (80 mg/kg/day, orally, by gavage). To evaluate the effects of the proposed therapies, the animals were euthanized 28 days after tooth extraction. The specimens were processed for analysis of decalcified sections, including qualitative histological and histomorphometric evaluations. Bone dynamics demonstrated greater bone formation in the DOX and DOX+PENTO groups, with a greater area of newly formed bone in these groups, with statistically significant differences between ZOL and SAL (p=0.002), ZOL and DOX (p=0.009), and ZOL and DOX+PENTO (p=0.0001). Qualitative histological analysis showed more organized alveolar socket healing in DOX and DOX+PENTO groups. Based on the results obtained, it can be concluded that doxycycline, alone or in combination with the PENTO protocol, favored alveolar repair and reduced alterations associated with zoledronic acid-induced MRONJ. Keywords: osteonecrosis; antibacterial agents; alpha-tocopherol; pentoxifylline.